玻璃酸钠治疗膝关节骨性关节炎的研究进展

杨成波(综述)，王英峰※, 雒晓芳(审校)

(1.兰州军区兰州总医院疼痛科，兰州 730050; 2.西北民族大学实验中心，兰州 730030)



玻璃酸钠治疗膝关节骨性关节炎的研究进展

杨成波1(综述)，王英峰1※, 雒晓芳2(审校)

(1.兰州军区兰州总医院疼痛科，兰州 730050; 2.西北民族大学实验中心，兰州 730030)

摘要：膝关节骨性关节炎(KOA)是年龄相关的退行性骨关节疾病，主要症状为关节疼痛及屈伸不利。有关KOA的传统治疗手段效果欠佳，玻璃酸钠是一种高分子多糖体生物材料，近年来较多应用于KOA的治疗。有关玻璃酸钠治疗KOA进行了大量研究，但缺乏相关总结综述。该文就近年来国内外玻璃酸钠治疗KOA的机制、方法、有效性及安全性研究予以综述，为膝关节腔注射玻璃酸钠治疗KOA提供科学依据。

关键词：膝关节骨性关节炎；玻璃酸钠；治疗

骨性关节炎是一类普遍发生于中老年的退行性疾病，以关节疼痛及功能障碍为临床表现，以渐进性关节内软骨及软骨下骨损伤、滑膜炎、骨赘形成及关节腔缩小为病理特征[1]，以膝关节疼痛及功能障碍为主要临床表现。据调查[2]，我国50%的60岁以上的中老年人患有膝关节骨性关节炎(knee osteoarthritis，KOA)，78%的70岁以上老年人患有KOA。膝关节是骨性关节炎中最常受累的关节之一，正常情况下具有强大的杠杆作用力，属最强屈戍关节[3]，随着年龄增长，膝关节关节面软骨发生原发性或继发性退变及结构紊乱,伴随软骨下骨质增生、软骨剥脱，从而使关节逐渐破坏、畸形，最终发生膝关节功能障碍。治疗方面，除关节退变严重及大于65岁患者须行人工关节置换术外，其余仍需保守治疗，国内外研究较多的是玻璃酸钠关节注射治疗。现对玻璃酸钠在KOA治疗中的研究进展进行综述。

1KOA的诊断标准

KOA的临床诊断标准主要有3C标准、渥太华标准、美国风湿病学院标准、欧洲抗风湿病联盟标准、临床体制改进协会标准、美国骨外科学会标准等，其中以1995年美国风湿病学院提出的标准广泛应用于临床，目前我国主要采用的是中华医学会骨科学分会提出的《骨关节炎诊治指南》[4]中KOA的诊断标准。影像学诊断方面，季卫平等[5]根据X线所示胫骨髁间隆突的高度和角度变化、关节边缘性增生等将膝关节退变分为轻度、中度、重度三度。

2KOA的治疗手段

治疗方面，除关节镜下手术外，保守治疗有以下几种：电疗法、脉冲电磁场、针灸、运动疗法(股四头肌增强锻炼，有氧锻炼)、水疗、臭氧以及糖皮质激素关节腔内注射、非特异性抗炎，减轻体质量等以及加强膝关节的力量训练等[6]。以上治疗只能使患者疼痛暂时得到缓解，但是并不能达到长期有效治愈，而且由于有的药物具有较严重的不良反应，从而使有的患者不能耐受。近年来有较多的国内外专家主张膝关节注射玻璃酸钠治疗KOA。

3关节腔注射玻璃酸钠治疗KOA

3.1玻璃酸钠治疗KOA的机制研究证实[7]，当发生KOA时，由于膝关节的滑膜细胞具有的分泌功能发生一定障碍，导致骨质老化，从而使关节腔本身滑液的理化特性发生一定改变，加重膝关节的滑膜细胞凋亡或变形，而且也使关节腔内滑液的破坏加重，如此的恶性循环，最终结果使关节软骨面发生进行性的损坏。临床上常用的玻璃酸钠是由N-乙酰葡萄糖醛酸反复交替而形成的一种高分子多糖体生物材料。 玻璃酸钠为关节滑液的主要成分，是软骨基质的成分之一[8]，有利于维持关节的功能。将其注入关节腔内，可以在痛觉感受器表面形成覆盖，并可刺激生成内源性的玻璃酸钠[9]，在关节腔内起润滑作用，可覆盖和保护关节软骨，改善关节挛缩，抑制软骨变性变化表面，改善病理性关节液。祁会杰等[10]研究认为，在膝关节腔内注射一定量的玻璃酸钠，可以减轻由于代谢产物而引发的一些不良反应，从而使关节腔内的压力降低，在不同程度上抑制了关节腔内炎症的发生，也为修复滑膜软骨起到一定的作用，使关节疼痛缓解，关节功能改善，关节的活动度增加，阻止病程的发展。Goldberg和Buckwalter[11]研究认为，在关节腔内注射玻璃酸钠可加快软骨细胞及基质新陈代谢、抑制软骨降解酶及其炎症反应而治疗KOA。

玻璃酸钠具有覆盖和保护关节组织，促进内源性高分子玻璃酸钠的形成，改善病态关节液的理化性状，抑制蛋白多糖从软骨基质中游离，抑制关节软骨变性。动物实验显示[12]，玻璃酸钠可有效地减少膝关节滑膜厚度，抑制多种炎性因子，如白细胞介素6、肿瘤坏死因子α及环氧合酶2的表达，降低滑液中地诺前列酮水平。关节内注射玻璃酸钠可有效地降低膝关节炎患者关节腔滑液中地诺前列酮水平，并降低疼痛视觉模拟评分。

另外，关节内注射玻璃酸钠可有效地降低膝关节炎患者关节液中的疼痛物质腺苷三磷酸水平，并显著抑制软骨下骨成骨细胞基质金属蛋白酶13和白细胞介素6的表达水平。研究认为[12]，类固醇激素的止痛效果较迅速，但用药4周后玻璃酸钠抑制疼痛的效果优于类固醇激素。与类固醇激素相比，玻璃酸钠可使有病理改变的关节液正常化，有效地增加滑液中内源性玻璃酸钠水平。总之，玻璃酸钠具有抑制炎症和缓解疼痛的双重作用，其可通过有效降低炎性介质地诺前列酮和腺苷三磷酸的水平，覆盖和钝化疼痛受体，长期有效地缓解膝关节炎患者的疼痛症状。玻璃酸钠作用1周内起效，止痛作用可持续长达数月，解除患者的痛苦。

玻璃酸钠注入关节腔后，对关节面起一定的滋养和润滑作用。通过膝关节穿刺，抽取关节积液，并行关节腔内冲洗，能使关节内的软骨碎屑和炎性介质等有害物质随着冲洗液的抽出而减少，从而使关节腔的内部环境得到改善，炎症反应减轻。关节腔内注入玻璃酸钠后，使软骨基质避免进一步被破坏，避免关节面软骨摩擦引起疼痛和屈伸不利，并可增大关节的活动度[13]。秦磊[14]研究认为，对于KOA，关节镜下有限清理配合玻璃酸钠关节腔内注射，可以取得更好的治疗效果。

3.2玻璃酸钠治疗KOA的方法目前，采用玻璃酸钠膝关节腔内注射的方法多种多样。在临床上最常用的方法有两种，简称为“膝眼”入路和“髌下”入路法。两者采用体位不同，前者为屈膝坐位，一腿屈膝90°，选择部位为髌韧带两侧凹陷处(简称“膝眼”)，确定股骨髁间的下凹方向，持注射器沿45°角穿刺入关节腔后，行进一步治疗。后者为仰卧位，选择部位为髌骨上端的内、外侧缘下1.5 cm处，进针方向应选取朝向髌骨关节面的下方，穿刺进针至髌下关节腔内后，应行下一步治疗。临床实践证明，关节软骨进行性退变是导致KOA损伤的直接原因[15]，尤其是因为穿刺不当而导致关节的软骨面多次损伤后，会加重关节退变的进程。另外，注射部位方面，杜军等[16]主张以髌韧带侧方为穿刺点可提高穿刺成功率，张淑环等[17]认为注射时采用听触觉分散法可有效地降低患者的疼痛感受。

3.3玻璃酸钠治疗应注意的问题研究认为[18]，关节腔注射玻璃酸钠时需注意一些细节问题，如在使用前，从冰箱取出后，先放置一段时间，便于和室温平衡。注射结束时，应少量注入空气，其目的是利于促进药液在关节腔内分布均匀。但对药物中一些成分过敏的患者，则禁忌使用。另外，重度骨性关节炎的晚期患者也禁止使用。

3.4玻璃酸钠治疗KOA的有效性及安全性邱少华和庞念雄[19]研究认为，在关节腔内注射玻璃酸钠后，配合中药熏洗，可减轻部分代谢产物对关节软骨的不良刺激，减轻关节腔内压，从而保护膝关节。殷磊等[20]研究认为，膝关节腔内注射玻璃酸钠结合运动疗法治疗KOA安全、有效，可以改善患者疼痛症状，且对僵硬、躯体功能生活功能的改善较明显。另外，有临床研究指出[21]，膝关节镜清除关节腔内代谢物联合玻璃酸钠注射治疗KOA损伤小，能有效缓解关节疼痛，恢复快，有良好的中远期临床疗效。

国外关于玻璃酸钠治疗KOA的研究比较广泛，Larry和Block[22]通过系统回顾、随机对照试验及大样本的荟萃分析后研究得出，对于症状性KOA患者，关节腔内注射玻璃酸钠治疗是有效且安全的。针对4886例入组膝关节注射患者(玻璃酸钠组2673例，saline液组2193例)展开29项研究结果显示，有膝关节疼痛及活动不利症状达4～26周的患者对玻璃酸钠组治疗明显减轻，其标准化均数差为1.07～1.37 (均P<0.001)，而saline液治疗组的标准化均数差在膝关节疼痛组患者为0.38～0.43，在膝关节活动不利组为0.32～0.34(均P<0.001)，提示膝关节注射玻璃酸钠组的治疗效果明显优于saline液注射组。在安全性方面，结果显示两组间没有明显不同，均无不安全后果以及严重不良事件发生。

Uçar等[24]研究认为，膝关节内注射玻璃酸钠治疗KOA，对于较年轻以及年老患者的疼痛及关节活动不利在较短时期内均有很好的疗效。但也有研究认为[25]，玻璃酸钠治疗KOA安全性未知，在最近的美国骨性膝关节炎指南中，矫形外科专家组主张暂不推荐玻璃酸钠治疗症状性KOA，其主要原因是玻璃酸钠产品在美国零售业流通不佳引起其有效性解释有分歧[22]。由于美国食品药品管理局规定医疗产品的安全性及有效性必须在当地被评估，因此对这种传统的医疗手段随美国各州政策调控而不同。玻璃酸钠治疗KOA尽管有诸多理论依据[26-28]，但其安全性最近被质疑[29]。

4小结

KOA是一类退行性骨关节疾病，保守治疗方法较多。膝关节腔注射玻璃酸钠较为有效，通过缓解KOA膝关节疼痛及改善膝关节功能，治愈大部分轻中度KOA患者，提高生活质量。其主要机制为：覆盖和保护关节组织，促进内源性高分子玻璃酸钠的形成，改善病态关节液的理化性状，抑制炎性介质释放及蛋白多糖从软骨基质中游离，钝化疼痛受体，抑制关节软骨变性。但玻璃酸钠的安全性在国内报道较肯定，国外文献有一定争议，有待国内外学者进一步研究。

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Research Progress on Intra-articular Hyaluronic Acid in the Treatment for Knee OsteoarthritisYANGCheng-bo1,WANGYing-feng1,LUOXiao-fang2.(1.DepartmentofPainManagement,GeneralHospitalofChinesePLALanzhouCommand,Lanzhou730050,China; 2.ExperimentCenter,NorthwestUniversityforNationalities,Lanzhou730030,China)

Abstract：Knee osteoarthritis (KOA) is an age-related degenerative joint disease,the main symptoms are joint pain and inconvenient flexion.Conventional treatment for KOA has poor effect.Sodium hyaluronate is a kind of macromolecular polysaccharide biological materials,and has been used in the treatment for KOA in recent years.There has been a lot of research on sodium hyaluronate in treating KOA,without much of related reviews.Here is to make a review of the mechanism,method,efficacy and safety of sodium hyaluronate in treating KOA in recent years worldwide,in order to provide scientific basis for the injection of sodium hyaluronate into knee joint cavity to treat KOA.

Key words:Knee Osteoarthritis; Sodium hyaluronate; Treatment

收稿日期：2014-07-29修回日期：2014-12-06编辑：楼立理

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.11.039

中图分类号：R681.3

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)11-2027-03