“首届中国孤儿药研发论坛”专家观点

《药学进展》编辑部

·观点荟萃·
COLLECTION OF VARIED VIEWPOINTS

“首届中国孤儿药研发论坛”专家观点

《药学进展》编辑部

编者按：为了分享行业精英智慧，交流药研战略思维，《药学进展》编辑部自2015年起推出“观点荟萃”栏目，旨在实时追踪报道国内医药领域高峰论坛、研讨会及学术沙龙，并将与会专家的报告凝练、整理为思路观点集萃，向广大读者宣传其在药学领域独到的见解、研究成果及企业风采，以期能“集百家之言，汇众人之智”，启迪思想，凝聚共识。本期刊载“首届中国孤儿药研发论坛”专家观点。

对2015年4月25日召开的“首届中国孤儿药研发论坛”的专家报告内容进行归纳总结，旨在为从事罕见病诊断和孤儿药研发工作的人士提供信息参考。报告内容涉及国内外孤儿药研发现状和前景、中国孤儿药政策和审评状况、罕见病诊断以及中国孤儿药研发的机会等。

罕见病；孤儿药；临床研究；分子诊断；基因治疗；投资

世界卫生组织（WHO）将罕见病定义为患病人群占总人口0.65‰～1‰的疾病或病变。我国虽然没有罕见病的官方定义，但中华医学会医学遗传学分会在组织专家研讨时就我国罕见病定义达成共识：患病率低于五十万分之一，或新生儿发病率小于万分之一的疾病可称之为罕见病。根据此定义，我国罕见病患病人数高达1 680万。在我国，大部分罕见病无药可治，少数可治疗的罕见病药价昂贵，给病患家庭带来了巨大的负担。然而，因其临床用量有限，市场较小，一般制药企业不愿研制和生产，罕见病用药也被形象地称为“孤儿药”。近10年来，孤儿药研发逐步成为各大跨国药企重点布局的领域，国内亦有药企开始重视和聚焦罕见病诊断及孤儿药的研发。

2015年4月25日，由江苏“千人计划”（海智）专家联合会生物医药与生命科学专委会主办的“首届中国孤儿药研发论坛”圆满召开，会议内容涉及国内外孤儿药研发现状和前景、中国孤儿药政策和审评状况、罕见病诊断，以及中国孤儿药研发的机会等，来自罕见病诊断治疗、孤儿药研发领域的多位知名专家参与并分享了他们在各自领域对于孤儿药的见解。此次会议促成了业内人士在罕见病和孤儿药方面的共识，对国内孤儿药研发进程有着重要推动作用。现撷取与会专家精彩报告的主要观点，以飨读者。

■专家介绍：

李寅，博士，英国皇家化学会会员，现任汤森路透集团科学与解决方案顾问，负责生命科学领域企业、高校及研究单位信息咨询服务。在英国诺丁汉大学就读博士期间，研究方向为代谢组学的应用分析研究；曾就职于辉瑞公司欧洲研发中心肺部给药部，担任高级科学家，参与了多个药物研发过程及报批。

■单位简介：

汤森路透集团是全球领先的专业信息服务提供商，旗下包括金融与风险、知识产权与科技、法律、税务与会计及路透社五大业务单元，公司在100多个国家雇用约6万名员工。汤森路透知识产权与科技集团旗下生命科学事业部致力于为全球生物、制药行业的研发、创新、合作提供强大的专业信息解决方案。结合制药企业的业务发展需要和工作流，汤森路透生命科学事业部提供数十个世界一流的数据库和定制化服务，覆盖药物从早期发现到专利到期最终变成仿制药的整个生命周期。通过Cortellis平台、Newport、Integrity等数据库，将权威、准确与及时的信息和强大的分析工具相结合，帮助制药企业中的研发人员、产品线规划、专利人员、销售人员和情报人员等全面、快速、准确地了解与自身工作相关的各种最新、最重要的信息，加速药物研发、准确定位市场，在激烈的行业竞争中抢占先机。

罕见病药品，是机会还是挑战？

■专家观点：

罕见病顾名思义是指出现概率比较小的疾病。无论是WHO或是各个国家，尤其是有罕见病用药政策的国家，都有各自不同的规定。WHO将其定义为发病率不足1%的疾病。各国有一定区别，欧盟是以发病率为基础，而美国以患病率为基础。罕见病用药在全球范围立法是有一定过程的。首个孤儿药法案于1983年出现在美国，此后美国在激励层面还颁布了很多条款，如研发相关的机制、研发税务的减免、研发时间的缩短等。在中国，孤儿药的潜力非常巨大。据统计，我国的罕见病患者共有20万以上，总体发病率近10%左右，其中以血友病为主。从2011—2015年全球孤儿药研发及市场数据来看，整个行业销售额迅速增长。2001—2010年，孤儿药的复合增长率为25%左右，非孤儿药复合增长率为20%。孤儿药增长速率一直高于非孤儿药。可以看到，2000—2030年孤儿药的复合增长率将达到4.2%，非孤儿药介于1%～2%。孤儿药的审批数量呈逐年增加的趋势。

我的同事Karen曾在《Drug Discovery Today》发表了一篇有关孤儿药的医药经济学的文章。在文中，作者采样非孤儿药257个，孤儿药80个进行了分析，并对这300多个药物的净现值进行了深入分析。净现值是指药物上市以后将每年的销售进行整合，整合后计算出该药物总体的市场价值，它可以比较每个药物开发投资及其整体的回报率。孤儿药的净现值115亿美元，非孤儿药净现值121亿美元，开发成果相差不多。但孤儿药与非孤儿药在研发投入和上市时间等方面还是有一定差别，首先，孤儿药从Ⅱ期临床到上市平均要3～4年，非孤儿药需要5～6年，也就是说孤儿药可以减少1.5～2年上市时间或临床试验时间；再看药物审批的成功率，孤儿药成功率在90%以上，非孤儿药审批成功率则在九成以下，Ⅲ期临床做完了报上去再审批只有88%批下来，而孤儿药有93%可以审批下来。

在孤儿药的身份认证和上市数量方面：国外法案里，不管是欧盟、美国还是日本，开发孤儿药必须先申请“孤儿药身份”。拿到身份再接着开发，直到该药对此罕见病的适应证有效，方可上市。从孤儿药市场研发状态看，目前为止有1 725个有孤儿药身份的药物，一共有4 000多个身份认证，涉及29个治疗领域，353个适

应证方向，其中还有126个儿童用药。大型机构及制药企业中有很多都有自己的孤儿药的研发战略，如美国癌症研究中心、辉瑞、GSK等大企业，最主要的治疗领域是癌症。此外还有遗传疾病、胃肠疾病、血液系统疾病、呼吸系统疾病，其基本上占据了整个罕见病适应证一半的领域。早在1902年上市的阿司匹林、1912年上市的苯巴比妥，实际上早已被批准了孤儿药的方向——老药新用就是开发孤儿药极好的选择之一。

在国内孤儿药开发的方向如何？国内做创新药相对较少，做仿制药相对较多。鉴于国内对于孤儿药的法规不健全，产业政策缺乏，开发孤儿药的收益较难预期。所以，立足于国内市场的企业可以重点开发具有多重适应证方向（包含罕见病方向）的药物，或开发具有多重身份的药物（兼有罕见病和儿童用药方向）。

对国内企业而言，比较好的方法是药物再定位，对于以往已经上市的药物，重新定位其新的适应证，尤其是找到罕见病适应证。有些成功的案例，如葛兰素史克（GSK），他们在做囊性纤维化——这是个标准的罕见病研究方向。汤森路透帮助GSK做了一系列的工作，把该公司以前已经上市或停研的一系列化合物重新定位成囊性纤维化治疗药物，藉此恢复这些化合物的生机。另一个可行的方法，是把孤儿药的机制看清楚，从基因角度去寻找疾病的相似度。严格来讲，这不是罕见病的研究方向，但是有很好的借鉴意义，例如，把糖尿病足的治疗药物重新定位成了银屑病治疗药物，这就是一个成功的案例。

■专家介绍：

刘宏宇，博士，德益阳光生物技术（北京）有限责任公司总裁兼首席执行官，在蛋白质药物的项目管理、研发管理、前期研发、工艺开发、工艺技术转让和文件报批等方面有着多年经验。主管传染病治疗用药和软骨修复蛋白质新药的研发，侧重于蛋白质新药的优化和专利；也负责管理临床前开发的外包。

■单位简介：

德益阳光生物技术（北京）有限责任公司于2013年创立，是一家专注于开发一类生物新药的生物科技公司，研发团队由长期在国际制药公司从事新药研发、项目管理的海外留学高端人才组成。公司的核心技术是其自我开发并拥有世界性专利的阳光蛋白质优化平台。公司自创立以来，已利用该平台开发了3个拥有世界性专利的一类创新生物新药。产品的研发策略从无药可医的罕见病入手快速突破，然后拓展到大适应证。

创新是唯一出路——中国孤儿药的政策分析和解决方案

■专家观点：

我们为什么进入孤儿药研发领域？这是主客观分析的结果——公司的主观考虑是利润，客观考虑是为罕见病患者带来福音。孤儿药和很多产品类似，有3种客户群，他们对性能要求分为高、中、低。随着时间的发展，需求都会逐步增加。一个公司有几种策略，第一种策略是可持续性发展策略，希望改进的速度比需求增进的速度要快一些，这是绝大多数大公司的策略，即市场占有者的策略；第二种策略是仿制并降价，首先满足低端客户，然后发展到中高端。我们公司的定位就是第三种策略，又称蓝海策略。蓝海策略定位于新市场，目的是满足尚未得到解决的需求，而且不与现有市场占有者直接竞争（见图1）。这就需要在技术、市场或其他等方面的竞争力。我们的初衷不是要做孤儿药，而是利用做孤儿药达到我们既定的目标。做创新药不容易，我本人在公司做了8年，做了201个项目，现有3个在做临床。如果要从头开始做，大家都知道这是一个什么概念——我们公司决定目前放弃从最开始做创新药，因为我们觉得能力不够。那么我们做什么呢？我们的答案是药物改进和适应证拓展。在这方面我们建立了自己的核心技术，这样做的目的是提高研发效率。一个研发药物的公

司要降低风险不应只有一个产品，我们就有多个产品。但多个产品通过不同的技术研发不容易。我们设计并掌握了一个核心技术，能够应用在所有的产品里。

图1 3种产品发展策略Figure 1 Three strategies for product development

我们做蛋白药物，和同行有类似的地方，也有独特的地方，独特的地方就是我们的专利。从商业的角度上，我们有两个主要优势：第一，最重要的是我们把药物结构通过自我的核心技术平台加以改进，获得药物结构的国际专利；第二，针对不同的适应证研发了3个药物，这里就可以看到很多孤儿药。我们做的几个药物，开始并不是定位于罕见病。例如FGF18嵌合体项目，国外原研药已经结束了Ⅱ期临床，适应证是骨性关节炎。但我们在改进药效并获得国际专利的基础上，第一步打算开发软骨损伤微创辅助药，这是个罕见病。另一个聚乙二醇白介素29嵌合体项目，国外已经进入Ⅲ期临床，适应证是丙型肝炎和乙型肝炎。我们将原研药改进并获得国际专利，同时开拓免疫力低下人群的诺如病毒感染的新适应证，这也是罕见病。美国有孤儿药的法规，这个法规对美国孤儿药行业发展起决定性作用。需注意的是，这不是科研起的决定性作用，而是法规起的决定性作用。美国孤儿药法规实施之前，10年上市10个孤儿药，之后上市几百个。这就是法规起的决定性作用。我们公司立足中国，中国目前没有孤儿药相关法规，那是不是就不该做呢？我们从公司的角度，对美国孤儿药法规的条款进行分类分析（见表1）。有一些我们认为如果要在中国做，是必需的条件；有一些我们认为是非必需。有一些是政策，有一些是法规。法规是要立法的，这不是一两天能够做完的；政策就是我们的希望，地方政府资金支持，税收支持等，我觉得这个是有加速的可能。另外我们认为还有一条途径——我们国家有一个非常优厚的中国一类新药政策，其定义就是在国内外未上市的药品。我认为这在国际上是最优厚的一个政策。这个政策本身就有一个绿色通道，它提供了几乎所有美国孤儿药的优惠条款。因此我们公司决定立足于研发中国一类创新孤儿药。

表1 美国孤儿药法规各项条款的分类分析Table1 Analysis of American regulations on orphan drugs

我们认为孤儿药是一个非常好的方向，在中国市场也非常好。但这要具体分析：不是所有的罕见病都能在中国做，也不是所有的罕见病都不能在中国做，要看你研究哪个罕见病。有几点对我们非常有吸引力，其一就是“一石二鸟”新药研发策略。一个药物可做多个适应证，在研发过程中，实际上Ⅰ期临床前都是非常相似的，当然药效有些地方还是有差异。所以完成一项Ⅰ期临床研究，做多个适应证的Ⅱ期和Ⅲ期临床是可行并具有吸引力的。做一类新药投资，时间如果太长，风险也极大。做孤儿药相对而言可以缩短周期并降低风险。我们是先“跳”一个低档，然后从这个低的角度上再往高跳，即“二级跳”。具体就是做一个药物，先以罕见病为第一适应证，以后再寻找更大的适应证。这个例子非常多，例如利妥昔单抗，1997年刚上市时，其适应证为非霍奇金淋巴瘤——它属于罕见病；到了2005年，又扩大了范围，新增了适应证——类风湿性关节炎。这样的例子不止一个，我们初步统计共有

168个例子。我们的FGF18嵌合体项目的最终目标是骨性关节炎，目前的市场也非常大，原研药物已在默沙东结束Ⅱ期临床研究。但是，我们决定首先开发软骨微创修复。软骨微创修复方法就是在软骨脱落处钻孔，然后把骨髓间充质干细胞引导出来修复关节软骨缺损。在美国一年可做14万例，而中国没有太多数据，我们认为属于孤儿药。我们的策略就是把国外的Ⅱ期临床，或者是更晚的一些项目，通过我们平台改进，获得专利，然后再做国外还没做过的罕见病适应证。我们自己的一个小公司已经做了3个品种，最新一个叫聚乙二醇白介素29嵌合体，首先开发免疫力低下人群的诺如病毒感染，然后拓展到中东呼吸综合征（MERS）和流感等病毒感染。我们是生物公司，不是把自己定位成孤儿药研发公司，但是我们现在做孤儿药，因为我们判断做孤儿药对我们而言是最好的发展策略。

■专家介绍：

张丹，方恩医药发展公司董事长兼首席执行官，“千人计划”生物医药国家特聘专家，“千人计划”专家联谊会秘书长。张丹博士同时还担任国家“十二五”重大新药创制计划责任专家，参加医药项目申请的评审工作，并参与国家食品药品监督管理总局药审中心的技术指南制订，新药临床评审及药审人员培训工作。

■单位简介：

方恩医药发展有限公司是一个能够全方位提供临床新药开发服务的外包服务组织（CRO），自成立以来，参与并承担了“十一五”及“十二五”重大新药创制项目，通过了国内外大中型制药企业的20次稽查，已为55家国内创新型企事业、130家欧美国际制药企业和7家临床研究机构提供了临床研究服务。目前同时开展46项各个阶段的临床试验。

孤儿药临床试验设计

■专家观点：

国际跨国公司市场销售增长率，现在由10年前的6.8%提升至13.9%，这个增速很快，主要是国际大公司手上持有多种孤儿药。许多药不是他们研发的，是通过吞并、购买获得的。大公司有这个举动一定是逐利行为。我们主要是将孤儿药做成走向世界的手段，不是仅为了国内拿到回报。我和大家分享一下进入美国市场、欧洲市场、日本市场的捷径。中国目前对于孤儿药的概念没有正式的定义，所谓的参考定义也比国外的严格很多，若采用严格的定义，总发病人数达到1 600万，政府是否有可能立刻为这些患者提供全部的资金支持？国际上的孤儿药政策使得许多国际上的孤儿药上市并销售到中国，我们应该考虑如何利用孤儿药政策让我们的药品走向世界。利用美国的孤儿药政策做基础，会提高投资回报率，也许投资人会有兴趣。现在的问题是，如果想在美国市场申请孤儿药，怎么在中国做准备？这里先说一个差别最大的现象，就是我们在海外，一个企业请我们CRO做临床试验，无论大小，没有一家不做稽查（即质量管理），而在国内成立的公司没有一个做过CRO稽查；国内和国外企业的另一个区别是，国外企业无论做什么，Ⅰ期到Ⅲ期，甚至Ⅳ期临床试验，一律用中心实验室、影像中心、病理中心和心电图（EKG）中心，但国内企业几乎没有一家使用。目前国内药企想利用国际孤儿药政策让药物进军美国，还差点火候，如果对质量的管理完全不重视，将来的申请如何能应对FDA的稽查？在美国，向FDA申请孤儿药和非孤儿药有很大的区别。美国现在有“User Fee”制度，通过缴纳更多的费用提高审评速度。但这个费用太昂贵了，一个新药申请（New Drug Application，NDA）要增加200万美元，而孤儿药可以减或免。美国把孤儿药分成两类，一类是孤儿药，另一类是超级孤儿

药。总发病人数低至几千人，就是超级孤儿药，这个费用就全部免除了。孤儿药进行NDA，一半的可能性会需要做临床。我曾经的住所离美国FDA很近，常参加FDA的药品公开审评会，是公开免费的，任何人都可以去。孤儿药要进行新药临床试验申请（IND）或NDA不简单，因为美国FDA组织的团队非常严格，他们会挑战申请者的设计和统计方法，想顺利通过不容易。孤儿药的批准，一般是有加速政策的，要做上市后必须做的一整套临床试验，临床试验结果不好就要撤市。自从1987年美国建立了孤儿药相关制度之后，3 310种产品被认定为孤儿药，其中483个获批上市，批准过程是加速的。1984—2000年平均每年62个NDA，每年批准9个；2000—2010年每年是128个NDA，每年批准14个；2011年开始，每年多了一倍，2014年，批准的孤儿药占了总NDA的一半。我想向大家呼吁一下，赶紧利用这个机会进美国市场。另外日本将于2019年1月1日开始实施新规定，只要申请日本的NDA时采用美国临床数据交换标准协会（CDISC）的模式，就不用把英文翻译成日文了，可以直接报，但总结要用日文，所有的数据可以用英文，而且接受全球的临床数据，因此日本申请NDA速度有可能比美国还快。给大家带来的一个信号就是，进入日本市场更容易了。所以，必须要心怀祖国，放眼世界。相对来讲，孤儿药许多与肿瘤治疗有关，然后是基因疾病。肿瘤中的实体瘤和血液病所占比重很大。日本迄今为止批准的孤儿药数量为182个；中国每年批的不多，批了十几个，一般走重大专项，走特殊审批程序。中国批准的130个产品中，跟孤儿药直接相关的57个可以报销，其中10个可以全部报销。

美国孤儿药的临床试验总时长平均为5.1年，非孤儿药为6.9年。而且孤儿药很多情况是进行单一的临床试验，单臂试验设计。特别是孤儿药中的抗肿瘤药，其采用单臂试验设计。这个在一般的非孤儿药中很难见到。在抗肿瘤药物领域中，孤儿药只有30%采取随机设计，70%都不是随机的；而在非孤儿药中，80%采取随机设计，这个差别非常大。另外从整个临床试验数据来讲，孤儿药平均入组病人是96个，非孤儿药是296个。从双盲的角度来讲，抗肿瘤药的孤儿药中，在数据库里24个孤儿药临床试验中只有1个（4%）是双盲设计；而非孤儿药的同一指标，33%需双盲设计，这个差别非常大。而且，即使单臂非双盲的试验研究中，孤儿药的关键试验一般不用硬指标，而是用替代指标。那么非孤儿药，绝大部分采用的是，生存期或者无进展生存期——用生存期与用成功率差别是巨大的。还有一个区别，孤儿药因为种种原因，在其临床试验中受试者的死亡率更高一些。研究中发现，孤儿药的临床试验里，严重不良事件发生率以及死亡率高于非孤儿药中抗肿瘤药的研究。考虑到这一点，在中国进行临床试验时必须有应对的预案。因为医患关系的紧张，死亡病例会产生很大的纠纷。所以我建议，在中国做孤儿药，必须成立DSMB或DMC，即独立的临床安全数据监察委员会，审查每一例死亡及严重不良事件，以更客观地评价安全性事件。孤儿药研发难度高、风险大，若无政策激励，企业并无积极性。中国目前对于孤儿药政策方面的支持有待提高，孤儿药能够享受的政策是特殊审批程序。

美国不光有孤儿药政策，还有突破性创新药审评路径，以及505b（2）的政策。这些政策的采用，就有可能免除一些临床试验。中国药企做药物研发时，一定要考虑好，何时去美国、何时去欧洲、何时去日本、何时去澳大利亚。如果这些都不考虑，只盯着中国市场，我们的研发效率及投资回报不一定是最佳的。基于这个判断，我们公司开始在全球布局，进行全球的并购，为我国企业进入国际市场建立一个国际平台。比如我们并购的美国公司，过去2年在美国、欧洲及日本申请了15个NDA，成功了10个。我们在亚美尼亚建立了分支机构，将其作为进入欧洲市场的跳板。2015年下半年再在日本设立一个办公室。我们中国的原研药公司，一定会走向欧美及日本市场。我们做的47个一类新药中，主要是抗肿瘤药，其次是抗感染药、抗糖尿病药、心血管疾病治疗药物等。我们在南京130人的团队，参与了美国3个NDA的申请，一步就把数据送到美国FDA去。目前我们方恩的国际临床药物研发平台都是被欧美公司所使用，希望我国的企业也能充分利用这一平台申请NDA，同时充分利用孤儿药政策，加速我国的药品进入欧美及日本市场。

■专家介绍：

鲁先平，博士，深圳微芯生物科技有限责任公司董事、总裁兼首席科学官。专注于分子医学、肿瘤、神经内分泌、免疫、代谢及皮肤病等方面的研究，发表论文70多篇，申请国际（PCT）、美国及中国发明专利80多项，其中50项已获授权；承担多项国家“十五”、“十一五”、“十二五”、“十三五”和“863”等重大科技专项的研究工作，被业内人士称为“新药研发斗士”。

■单位简介：

深圳微芯生物科技有限责任公司是于2001年创立的现代生物医药企业，以原创新药为其核心竞争力并致力于为患者提供可承受的创新机制的治疗药物。公司自创立以来，一直专注于原创小分子药物研发，现已具备完整的从药物靶点研究到临床候选药物开发及产业化的能力。凭借自主构建的“基于化学基因组学的集成式药物发现及早期评价平台”这一核心技术，微芯生物在肿瘤、糖尿病/代谢、神经/免疫三大领域建立了实验室、临床前 / 临床、产业化前期等不同阶段的产品线。通过专利授权、合作研究和产品最终上市销售实现盈利的创新发展模式，改变了中国本土医药企业缺乏原创药这一现状，开创了从“中国仿制”到“中国创制”的先河。

西达本胺的临床开发策略

■专家观点：

西达本胺（chidamide）是我国第一个按照孤儿药研发方式开发的药物。我们和CFDA药品审评中心（CDE）多次沟通交流，最终形成共识，设计了注册申报的具体细节。不论孤儿药还是其他药物，我们只关注如何去满足临床需求，即新颖的作用机制以及有明确差异的临床定位。这一类药开发周期长，风险大，竞争少，称之为“first in class”。

西达本胺是全球第一个上市的亚型选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂，是治疗T细胞淋巴瘤第一个口服药物。T细胞淋巴瘤是所有淋巴瘤中恶性程度最高的，5年的平均生存率只有25%左右，对复发难治患者，我国尚无药可治。这种未满足的需求是很大的。

对于一个成长中的小企业，孤儿药尽快获批上市可能是一个很好的商业驱动力和商业策略。作为一个开发者，应关注两点：第一，关注科学基础的指向，由小到大的可能，适应证的扩展，当初进行孤儿药开发时，是针对疾病，同时其背后的作用机制有没有可能进行扩展，这直接涉及未来的市场前景；第二，高度关注注册挑战，药品注册管理法32条有一个一般性的描述，但没有具体细节，要求团队具有和CDE沟通交流的能力。

西达本胺于2005年递交IND，2006年获批进入Ⅰ期临床，获批之前进行了国际专利授权。2008年完成Ⅰ期临床试验，然后启动了针对淋巴瘤的Ⅱ、Ⅲ期临床研究。2010年获得美国FDA许可启动Ⅰ期临床，同时完成了探索性Ⅱ期临床试验，发现西达本胺对T细胞淋巴瘤中的一类具有很好的效果。通过已有的科学研究和临床试验数据，与CDE及临床专家进行了多次讨论和沟通，最后形成了具体的一个基于多中心、开放、单臂的注册Ⅱ期临床试验，独立评价委员会及其终点指标和统计学要求，并包括所有类型的外周T细胞淋巴瘤，就是说由一个普通的Ⅱ期临床研究变为以孤儿药上市为目的而进行的注册性Ⅱ期临床研究，这对于中国的药审体系也是一个非常重大的创新。2001年微芯公司成立，我们的靶点主要集中在转录调控机制上，我们称之为转录调控因子，组蛋白去乙酰化酶（HDAC）是转录复合物中的一部分，影响基因的转录调控，可能诱导肿瘤细胞的分化，如果能够让肿瘤细胞分化那是我们开发抗肿瘤药的一个梦想，这是当时为什么选择这个靶点进行研究的原因，那时整个科学领域对这个靶点的认知非常少。2002年，基于计算机辅助设计，

发现了一种称之为苯酰胺类的化合物，和其他结构的化合物完全不同，该化合物具有独特的结合方式，其不直接结合这类酶的催化中心，不能与催化中心的锌原子进行螯合而是阻止了底物插进口袋。从科学的角度讲，这种作用方式预示着这类化合物可能会产生相对更低的副作用，因为酶活性中心是锌离子，如果直接与锌离子螯合意味着也可以与其他的靶点相互作用。现在都已证实，西达本胺确实有亚型选择性。2006—2007年，人们又发现肿瘤的发生发展大部分不仅仅是由于遗传突变基因突变，它只占约20%～30%，更多的与肿瘤发生和发展相关的改变是由于表观遗传的改变。这种改变与肿瘤的4个非常重要的特征，即肿瘤的异质性、肿瘤的可塑性、干细胞样和免疫逃逸密切相关。这样的作用机制可能提供一个非常新颖、非常大的治疗前景。科学终于进展到了这一步，认识到不仅是肿瘤的自身，还有肿瘤的微环境对肿瘤的综合治疗意义重大。这是一个相对比较理想的作用机制，这个机制可能未来会有更多的运用。如图2所示，西达本胺靶向于多细胞多条信号传递通路的作用机制可以概括为：第一，引起淋巴和血液肿瘤细胞的凋亡；第二，诱导和激活非特异和特异性抗肿瘤细胞免疫；第三，可以诱导肿瘤上皮细胞向间充质细胞转化（EMT），并逆转肿瘤的耐药性。

图2 西达本胺的抗肿瘤分子作用机制Figure 2 The antitumor molecular mechanisms of chidamide

EMT在肿瘤的转移中扮演重要角色，西达本胺可逆转这个过程，以及诱导肿瘤干细胞分化，对肿瘤细胞耐药性产生及复发转移有抑制作用。Ⅰ期临床试验中我们观察到患者最关键的指标是组蛋白乙酰化的增加，以及抗肿瘤细胞免疫可以被激活，这是一个非常经典的表观遗传作用。这种作用在给药浓度下不具有细胞毒作用，同时，西达本胺逆转肿瘤细胞经过前期治疗产生的耐药性、逆转EMT，以及诱导肿瘤干细胞分化。从理论上讲，可用于所有的联合治疗。2014年，《Nature Drug Discovery Review》的一篇相关综述文章中引用了我们最早发现的这一类选择性抑制剂可以激活患者的抗肿瘤细胞免疫的论文。西达本胺的另一个贡献在于，在临床有效给药浓度下，可以将细胞毒和表观遗传作用分开，而其他非选择性HDAC抑制剂是细胞毒作用覆盖了表观遗传作用。Ⅰ期临床试验中，6例淋巴瘤，其中有5例是T细胞淋巴瘤，5例中4例就达到部分缓解（PR），这个很明显的指向提示我们，要开展T细胞淋巴瘤的研究。从药政管理上，一个新药以最短时间成功获批更为重要，获批后可以继续进行其他适应证探索。随后开展的Ⅱ期注册试验中，完全缓解（CR）、PR和病情稳定（SD）的患者比例达50%，这是非常激动人心的结果。国际上发表的文献报道，这一类疾病首次复发治疗后，中位生存期只有6.5个月；而西达本胺在多次复发病人中的中位生存期达到21个月，临床

获益的患者已达34个月以上，对患者生存的改善非常明显。更重要的是包括20%的NK T细胞淋巴瘤，这是一类主要在中国、日本、韩国等东亚地区高发的肿瘤，其5年生存率只有9%，这意味着它比肺癌、乳腺癌、结肠癌的恶性程度都高。因此这是一个非常了不起的研究结果。近几年来大量的研究表明，由于表观遗传靶向了肿瘤的异质性，它能逆转耐药问题。在肿瘤的治疗中，应该首先考虑表观遗传治疗，然后加上化疗或者靶向治疗，这样做不一定能显著改变客观缓解率，不一定能显著改变无进展生存期（PFS），但一定会显著改善患者的总生存期（OS）。目前，西达本胺联合一线方案治疗非小细胞肺癌的Ⅱ期临床已经完成，这是联合一线用药解决肿瘤的转移和复发的临床试验设计；乳腺癌联合用药的Ⅲ期临床已启动，这是解决肿瘤耐药性的临床试验设计。此外，美国Ⅰ期临床已完成，正处于Ⅱ期临床阶段；日本正在进行Ⅰ期临床；跟中国台湾的药品监管机构正在沟通在该地区上市的可能。依据科学数据，找到一种药政管理的策略，让产品尽快上市，再进行各种适应证的拓展，产品独特的作用机制一定会让相应的治疗具有独特性，这种独特性是我们市场成功最关键的所在。

■专家介绍：

张锋，医学博士，现任上海药明康德公司转化医学和临床诊断部主任。负责与靶向治疗和遗传疾病相关的体外伴随诊断试剂的研发、分子诊断相关服务，以及生产和报批相关工作，并建立了科研和商务合作。曾就职于英国伦敦大学国王学院和英国皇家肿瘤研究中心，从事遗传组学和肿瘤遗传学研究；于2012年加入美国默克公司担任副首席科学家，从事新药药物靶点识别、生物标志物识别和个体化用药方面的研究。在多年的医学遗传学研究和相关活动中，与Oxford、Cambridge、Harvard、Sanger Institute等多家世界知名院校，科研机构和医院建立了良好的合作关系。已在《Lancet》、《Nature Genetics》、《JAMA》等世界知名杂志上发表30多篇高质量论文。

■单位简介：

药明康德新药开发有限公司于2000年12月成立，是全球领先的制药、生物技术以及医疗器械研发开放式能力和技术平台公司，在中美两国均有运营实体。药明康德向全球制药公司、生物技术公司以及医疗器械公司提供一系列全方位的实验室研发、研究生产服务，服务范围贯穿从药物发现到推向市场的全过程。药明康德在近几年来，新增了一系列一体化服务，包括分析服务，生物分析服务，工艺研究、工艺研发服务，API生产服务，药物代谢及其动力学服务，研发生物学、药理学、制剂、毒理学、基因组服务，生物制剂生产服务，抗体及生物诊断试剂的生产和销售服务以及临床研发和产品注册服务等。

罕见病的诊断与治疗

■专家观点：

关于罕见病，全球尚没有统一的定义，根据WHO的定义，罕见病为患病人数占总人口的0.65‰～1‰之间的疾病。各个国家和地区有不同的定义，美国是发病率低于1/1 500，欧盟是发病率低于1/2 000，日本也有其自己的定义，目前来说，中国没有正式的定义，我们传统意义上称之为疑难杂症。某种疾病是否是罕见病，在不同的国家、不同的时期，会有不一样的认定。比如艾滋病曾经被认为是罕见病，但目前就不是；埃博拉出血热是一个感染性疾病，从目前的发病率来说，也可以认为是罕见病。

这里提供一组关于罕见病的数据，根据各种不同算法估计，有6 000～15 000种，但是目前国际上明确的罕见病有1 600种，尽管每种罕见病的受累人群相对比较小，但是罕见病的受累总人群很大，中国有1 700万

人左右，全世界有3亿人。另外，75%的罕见病是累及儿童的，其中30%的罕见病患者在5岁之前就会死亡。对于社会和家庭而言，这是一个相当沉重的负担。然而，罕见病被临床医生、企业、监管机构以及决策者所忽略。

从罕见病的发病原因来看，80%的罕见病来自遗传，当然遗传并不是唯一的原因。 其他20%是由于各种各样不同的原因，例如感染、中毒、营养缺乏等，今天我们主要从遗传机制和分子诊断角度来探讨罕见病。一般遗传机制是指家族遗传，这也是罕见遗传病最主要的原因。还有一种，大家不是很清晰，就是新生突变，所谓新生突变就是父母或者家里从来没有人患病，然而孩子发生这样的情况，它是随机出现的，跟父母的基因没有关系，在发育的过程中，自己获得性地发生了这样的突变。

简单地回顾一下疾病遗传学，遗传疾病分为单基因疾病和多基因疾病，单基因疾病主要源于家庭成员的单个基因突变，最主要的遗传模式有常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、性染色体连锁性遗传和线粒体遗传；但是大家平常所见的常见病可能大多数都是多基因疾病，如2型糖尿病、高血压以及各种各样的精神类疾病等，都是由于多种原因引起，属于复杂性遗传疾病。

对于罕见病，目前临床上诊断主要分为两种，一种是以表型和临床症状为主的诊断，包括各种各样依据症状为主的诊断方法：生化、免疫、影像学途径等。但这种诊断方法误诊率很高，因为疾病的罕见性，很多医生没有这方面的意识。况且很多的罕见病表型不典型，疾病的异质性很高；还有一个特点是由于罕见病大多数在多个器官发病，而且在各器官上的表型出现的时间不同。我曾接触过一些罕见病患者，都是在很长一段时间里在不同医院跑了很多不同的科室，直到遇到一位有分子诊断意识的医生才最终确诊，可以看出，这样的模式造成罕见病在诊断上有一定的延迟，从而使患者错过了重要的治疗时机，对他们而言，不论是缓解症状还是治愈都有很大的困难。

由于大多数罕见病是由于基因遗传引起，罕见病还有另一种诊断方式就是分子诊断。就目前的分子诊断的类型来讲，目前有很多单基因的检测，针对的是某一个单基因的遗传病，比如DMD基因和CFTR基因；也有针对一系列相关疾病的致病基因的多基因检测，比如BRCA1/2。目前临床上还有全外显子检测，针对的是所有已知有外显子突变的遗传疾病。我们药明康德更加关注的是全基因组测序，不仅从广度上覆盖了所有基因的序列，从技术平台上，我们也有信心，尤其随着测试技术的一步步成熟和相关成本的降低，全基因组测试对目前诊断有困难的罕见病进行全面的分子诊断，我觉得这将是诊断技术的未来。

药明康德在罕见病领域中已开展了一系列工作。“博士360”网站就是药明康德开设的国内首家罕见病专业咨询医疗服务平台，该平台有很多罕见病的信息，包括疾病表型、诊断、全基因组测试的研发、全面的罕见病的分子诊断检测和相关孤儿药的研发进展等。另外，药明康德是国际罕见病研究协会（International Rare Diseases Research Consortium, IRDiRC）的正式成员，和国际上是完全接轨的。我们最近也收购了NextCode Health公司并投资了紧密依托于Harvard和Boston Children Hospital的Claritas公司，因为它也是关注于儿童疾病的。与此同时我们一直以来与国际药企、生物科技公司以及相关的合作伙伴共同进行孤儿药的研究和开发。

NextCode是来自冰岛的全球第一个拥有全民性基因测序项目的公司。它不仅收集全民的遗传资料，而且将遗传信息和全民的家族历史和临床信息直接相关联。目前拥有12 000例冰岛人全基因测序数据，并通过遗传算法扩展到了基本所有的人群，因为有非常精确的家系，所以对于家系变异推算很准确，这对于我们理解精准医疗会有相当大的意义。

药明康德在临床诊断方面也十分踊跃。我们在这个领域涉及肿瘤，遗传病包括罕见遗传病，我们的目标是通过为病人和医生提供与治疗决策直接相关的分子诊断检测，以实现个体化医疗，从而引领中国分子诊断领域，我们和国内7家医院有合作项目，跟知名药企也在争取积极的合作，目前有4个检测项目面向市场：人肺癌EGFR突变无创诊断和抗药性进行性动态监控，肺癌、乳腺癌相关融合基因检测，肺癌及结肠癌突变热点检测，遗传性乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2的筛查。

关于分子诊断用于罕见病，举一个冰岛的病例——这对姐妹5岁开始出现渐进性眼盲、耳聋和膈肌无力，去了很多医院都没有被确诊，通过我们的Clinical Sequencing Analyser分析工具将基因型检测和临床数据整合在一起，因为有父母以及患病孩子的全基因测序，

在全民数据库的对照过程中，很快验证了引起这个疾病的突变，整个流程很快，5分钟就完成了，而且根据我们的诊断，临床医生及时做了相关的治疗，使得病情很快得到控制。

孤儿药的开发策略大多数是基于对家族性罕见疾病的发病机制的准确理解而提出的，具体的开发策略大致可分为这几种：缺陷基因产物的替代、功能缺损性补偿、小分子治疗剂、基因表达的操控、mRNA前体剪接手法、外显子跳跃等，且已取得了不同程度的研究进展。

■专家介绍：

董小岩，教授，遗传学博士，北京五加和分子医学研究所有限公司董事长，中关村美中生物技术产业集群创新联盟理事长，北京瑞希罕见病基因治疗研究所和北京生物技术产业研究院发起人，本元正阳公司创始人。从事病毒载体与基因治疗22年，AAV/HSV-rc病毒载体系统发明人，AAV载体药物国家质量标准建立参与者，承担参与多项国家课题。

■单位简介：

北京五加和分子医学研究所有限公司核心团队22年致力于基因治疗产业化、病毒载体创新，是中国基因治疗产业带头人。参与AAV载体药物国家质量标准建立，团队发明的rAAV2-hFIX获CFDAⅠ期临床批文。公司有AAV、HSV、Lenti、AdV、Retro、Sendi、SVV等载体系统，为300多家机构提供1 000多种病毒，拥有广泛合作。承担参与国家项目包括863、973、重大专项、科技支撑计划、国家自然科学基金项目等，申请众多专利。研发方向为多种疾病基因治疗。独创的病毒载体工具产品是国际大药厂的首选。

基因治疗药物研究的机会和挑战

■专家观点：

几乎绝大多数的罕见病都是由基因缺陷造成的，80%的基因遗传病就是罕见病。罕见病种类非常多，能有药物治疗的罕见病却极少，所以这类药物的研发任重道远。既然数量很少，就有很大的开发空间。以预防为主的思路是主导性的——这一措施可大大降低罕见病的发病率，但并不能从根本上彻底解决罕见病的社会问题，因此孤儿药的研发永远都是必须的。

需要考虑的与罕见病相关联的因素肯定不是单一因素，包括疾病、药物开发、市场价格、政府监测、政策等，需要综合考虑。

中国罕见病患者的生存状况和西方发达国家相比有较大差距，我们的患者真的像孤儿一样。我国虽然有新药注册特殊审批管理的规定，但缺乏相应的实施细则，这么多年国内药企在孤儿药研发方面一直没有很大的动力。

脂蛋白脂酶缺乏症（LPLD）的基因治疗药物Glybera已在欧盟被批准上市。德国在2014年底批准使用，它是世界上最贵的药物，1个人的治疗剂量需111万欧元，创造了人类历史上最高药物天价。

基因治疗是什么？基因治疗就是将人的正常基因或者有治疗作用的基因或者基因编码、microRNA、或是其他核酸序列，通过一定的方式导入人体细胞，从而能够纠正基因缺陷或补偿基因功能，或者恢复正常基因的功能。基因治疗与传统的药物包括小分子药物、蛋白抗体药物等相比，有什么更大的差别？研究人员希望能做到一针下去能管10年、20年，或者一辈子，能够一劳永逸——这就是我们所憧憬的更大的差别。基因治疗的成功将是药物史上颠覆性的里程碑事件，今天我们看到它已经成功了，虽然还不完美，但是所有事情不可能从它降生那一刻就是完美的。

最早的基因药物临床试验出现于1989年，国际上正式进行人体基因治疗的事业从那时开始。过程中起起伏伏，有好也有很不好的时候，一旦有病人死亡，各种负面消息都来了，基因治疗就跌入了谷底——这些我们都经历过。

基因治疗在概念上分为“in vivo”和“ex vivo”这

2种给药方案，前者是把基因药物导入人体内，它确实就是一个药物；后者是用基因药物先在体外感染一个靶细胞，然后把经过基因修饰的细胞再输入人体内。

基因治疗的核心是载体和基因的表达单元，首要是基因，研究者要考虑该基因对特定的病有没有效果；其次是载体，载体用二元分类法分类，就包括病毒载体和非病毒载体。目前世界上使用的最多的是病毒载体。而非病毒载体，包括脂质体、高分子聚合物、阳离子聚合物等。目前从功能上远远不能实现预期的目标，不仅效果不那么好，而且用到人和动物身上还有较大的细胞毒性，所以临床上使用更多的都是病毒载体。

以病毒为载体的基因药物，就是把外源基因或者核酸的序列加载到病毒基因组里面，将其组装成一个人工改造的完整病毒颗粒，这种病毒颗粒具有天然的或者改造的病毒外壳，甚至是病毒的外膜，同时它具有感染性，最终能够通过一个个病毒颗粒将包裹在里面的基因带到细胞里去。

病毒载体的特点是充分利用病毒天然的感染性使治疗基因进入细胞，转导效率非常高。另外包装病毒的过程是在细胞内自主完成的，这都归功于病毒自身基因的一些特点。

病毒载体种类很多，不同的病毒载体具有不同的特性，其中，它们的表达特性、外壳和感染能力都不一样，还有不同类型病毒载体具有不同的生物学分布特点。治疗什么病，用什么病毒载体，用什么基因，这与其说是一种技术，不如说是一种经验和艺术。

常见的病毒载体种类，有腺相关病毒（adrenoassociated virus，AAV）载体、慢病毒载体、腺病毒载体、逆转录病毒载体、单纯疱疹病毒载体、仙台病毒载体、痘病毒载体、塞尼卡谷病毒（Seneca Valley virus，SVV）载体等。其中AAV和慢病毒是目前动物试验和临床试验使用最多的载体。

基因治疗载体研究体系中，最核心的是基因，其次是基因表达的系统，接下来就是基因的载体、基因导入系统及其使用方法。

我国1992年复旦大学薛京伦教授用逆转录病毒载体以ex vivo的方式，进行了世界上第一个针对血友病的基因治疗。血友病本身就是罕见病，也是单基因的遗传缺陷疾病，他们开创了单基因遗传病的原理性验证临床研究。截至2015年4月22日，全球基因治疗方案有2 142个，其中使用AAV载体的有127项，占总数的5.8%，比例持续增加。2003年中国批准了世界历史上第一个基因药物——赛百诺公司的“今又生”上市。虽不完美，但也有好的方面，比如该药对有些被“宣判了死刑”的肿瘤病人有效。

2003年，我们的团队进行了中国第一个用AAV载体基因治疗血友病的临床试验。经过11年，到现在仍然是中国唯一一个用AAV作为载体治疗罕见病、遗传病的基因治疗方案。这个研究只做了3例，当年我们在临床申报时，一次性通过。2008年美国报道的利伯病，患儿获得了治愈，此外，血友病B型、帕金森病等的基因治疗均有很好的进展。另外，还有AAV介导Serca2A可以治疗心衰，也获得了突破性进展，目前已在美国开展Ⅱ期临床。2012年11月，Glybera获准上市，基因治疗给全球打了一剂强心针，说明基因治疗是可以成功的。2012年底，基因治疗药物Lenti-CarT治疗急性淋巴细胞白血病，获得非常好的效果。此外还有几十项基因治疗处于Ⅱ/Ⅲ期临床研究阶段。

最近1年半，基因治疗相关的投资非常旺盛，有20多亿美金以上，可以预见，继小分子药物、生化药物以及重组蛋白、抗体药物等之后，基因治疗将是下一个最重要的重大突破，基因治疗的时代已经到来了。

目前，在CFDA网站上公示的中国基因治疗临床试验方案有8项，全是腺病毒，几乎都跟肿瘤相关。从基因治疗适应证选择角度来看，不论是项目的数量还是项目的质量、选项的着眼点，我国和西方国家之间的差距较大。

如果要在罕见病的基因治疗领域有所作为，必要条件首先就是研究机构，目前我们做相关工作的研究机构非常少，我们知道的包括北京五加和公司、北京瑞希罕见病基因治疗研究所和本元正阳公司。高校科研院所在罕见病治疗领域获得的国家重大基金支持微乎其微。

其次，临床诊断要明确，医院诊断和医生专家的素养非常重要，医生有丰富的临床经验，但对罕见病进行诊断时只能说是疑难杂症。毕竟在国内，要让一个病人做全基因组测序，目前高昂的费用是患者无法承受的。如果辅以临床上的诊断技术，则可以使这个费用大幅降低。深圳华大基因做了很好的工作，测序量非常大。

再次，投资机构的支持。新三板开始了，这是契机。做研发的，尚未形成盈利能力的研发型企业，可以到新三板去挂牌交易，向美国纳斯达克学习。原先要用7～8年才能拿到新药证书，通过新三板挂牌上市，投资人可更早地获得回报。

谈到机会与挑战，首先我们应该思考，政府能做什么？其次再思考，企业、投资人能做什么？

首先，政府应该做政策和制度工作，政策和制度是性价比最高的公共社会产品，能实现四两拨千斤的效能。我们需要国家做制度上的创新，给国家相关产业战略发展一个机会。感谢政府推出了北京证券交易所的新三板。目前已经有2 300家挂牌企业了。新推出的这个注册制如果能够实施，就不用证监会再批准上市了，另外，做市商制度等非常好。研发企业通过证券交易平台实现可持续便利融资能力，才能推动企业发展。只有这样，才能让国家的经济转型成功。

其次，还应对药品价格的管控和医保支付体系进行改革，向更有利于我国企业和国民的方向去调整，向有利于创新药的方向发展。孤儿药政策还应尽早将可实施的细则出台。

企业和投资人应该做什么？首先应该有慧眼，能识别这个战略机遇期，把握好时机，占领先机，加快项目产品的研发；其次要把握政策的脉搏，研发企业要尽快上新三板。

企业之间终极的对决是企业经济效益方面的对决，性能和价值是王道。有关基因治疗的性价比上，工艺技术的好坏，决定了未来产品的优劣——应选择最好的病毒载体系统。

另外，制药企业向产业链下游垂直纵向的联合是企业的权宜之计，药企和医院的捆绑融合是大趋势。药企应该去投资医院或者对医院进行参股，这是企业发展和市场营销的终极版的生态化的秘籍。

最后，积极建立行业专利池也非常重要，加大投资做原创专利药物，利用好知识产权制度，以行业联盟形成战略合作，可以构筑更大范围的产业生态圈。

■专家介绍：

薛群，生物有机化学博士、工商管理硕士，北海康成（北京）医药科技有限公司创建人、总裁、首席执行官，曾任美国健赞公司（Genzyme）中国区总经理，美国健赞公司全球卓越运营策划部高级总监。

■单位简介：

北海康成（北京）医药科技有限公司成立于2012年，其引进、研发、上市的重点是中国和亚洲市场所急需的特效药物。北海康成已经与欧美创新型生物制药公司、研究机构开展多个抗癌药物领域的技术合作，其开展的新一代抗癌治疗候选药物脂质体多西他赛CAN-C5-001临床开发项目，适应证包括非小细胞肺癌在内的多个实体肿瘤；公司刚与Jazz Pharmaceutical的子公司——英国EUSA Pharma签署了可用于预防和治疗因放疗和高剂量化疗引起的口腔黏膜炎的药物CAPHOSOL®在中国的独家上市协议。

中国孤儿药的研发机会、分析与实例介绍

■专家观点：

戈谢病是溶酶体贮积病（LSD）中最常见的一种。人体内有一个垃圾场，它处理所有的代谢物，尤其是脂肪酸等有毒成分必须代谢掉，代谢的主要过程是在溶酶体中完成，溶酶体就是人体的垃圾场，其中有很多可发挥催化作用的酶，如果这些酶的基因出现异常，就会导致酶缺失或丧失活性，从而使整个代谢链断掉，正常的食物就变成了毒药，人体陷入紊乱状态，最终的结果是中毒死亡。做药物研发的前提是，我们必须知道其病因；如果能明确病因是某个酶由于基因突变而缺失，如何解决？正如糖尿病患者体内缺乏胰岛素，

解决方法就是合成胰岛素，将其输入病人体内。健赞公司正是基于这一思路创制了戈谢病治疗药物。健赞是1981年全球排名前10位的生物制药公司之一；1986年上市，是全球前20位的上市公司之一。健赞上市时没有任何核心技术，没有高科技平台，但是在寻找疾病治疗解决方案方面非常独具眼光。当时，美国国立卫生研究院（NIH）科学家和Roscoe Brady博士等人发现，从新生儿的胎盘里可以提纯戈谢病病人缺乏的代谢酶，然后把酶输入病人体内，就能让代谢链继续。当时NIH还不能生产这个酶，但NIH发现了这个途径，就找到了健赞CEO——凯来，他当时33岁，曾在百特公司担任全球高级副总裁。当时并没有重组蛋白质技术，如何解决？健赞的科学家就是从波士顿各个妇产医院收回来的胎盘中提纯出酶，最终通过由13个患者参加的临床试验，获得FDA的批准——这就是全球第一个重磅炸弹药物思而赞（Cerezyme），销售额高达十亿美元的奇迹般的药物。

在整个孤儿药的研发过程中，患者的声音，能让社会听到，让政府听到，让投资方听到，这是非常重要的。健赞在1986年上市之前总共融资1 000万美元，这1 000万美元来得非常不容易。起初，这些投资人向健赞高管发出诸多质疑：戈谢病是什么？戈谢病治疗药物又是什么？美国有多少病人？全球有多少病人？这个药将来价值几何？于是健赞高管开了一个会议，请投资人去看看治疗前与治疗后的患者，听患者叙述了自己的故事后，投资人没有再提问题，立刻开具了支票——就在2周后的金融风暴黑色星期一，所有没有融到钱的公司全部倒闭了。

我们在国内推动罕见病快速审评、免临床等的过程中，邀请了协和医院遗传学的权威黄尚志教授以及其他几位著名专家，让CFDA官员充分了解溶酶体贮积病。在我们不懈的努力下，2008年，孤儿药思而赞获得了批准。批准后，我们正式启动了罕见病治疗项目，科技部、卫生部、民政部3位副部长出席了这个仪式。这是一个多部门参与、非常复杂综合的系统工程。我们必须把大家的力量团结在一起，将资源整合到一起，才能使事业获得成功，研发得到回报。2009年启动1周年时，我们邀请了部分接受治疗的戈谢病患者和他们的家属来到北京。作为孤儿药研发者或者运营者，能够看到患者健康、家庭和睦、药物造福社会，那是一种非常难以言喻的成就感。2008年起，人民代表大会上每年都会有一些罕见病的相关提案，不懈的努力下，终于在罕见病医保上有了一个突破。2011年底，上海市政府公布了12种重大疾病，上海市户口的孩子可以得到补助。8种疾病每年10万，4种疾病每年20万，虽然只是迈出小小的步伐，但它是一个突破点。

2011年，健赞被赛诺菲收购后，健赞的许多领导人离职了，他们又去创建了其他多家公司，据不完全统计，现在在全球做CEO的有70个人左右。我为什么说这个？如果你在罕见病领域里有所成就，就很容易在其他疾病领域或其他公司中有所成就。我非常赞成刘宏宇的观点——不管做不做孤儿药，药企应该在自身发展过程中努力发现新的突破点，寻求“蓝海领域”。

目前，关于罕见病的数据，不需要重新去发掘，就我们目前看到的数据而言，国内和国外患者的种类基本吻合，如果把罕见病看成全球性的疾病的话，国际上已经有的数据，完全可以支撑我们研发立项。开发孤儿药的公司若想让产品最终上市，有几点需注意：第一，该孤儿药对应的疾病领域确实是医学上的一个空白；第二，一定要了解疾病的进程和恶化。比如有的罕见病，患者必须在出生3个月之内治疗才有效，6个月之后再治疗就没用了，如不清楚这个情况就可能导致该孤儿药研究项目尚未开始就失败。关于全球罕见病的一个登记制度，如果中国只有百八十人的患者，但全球已经有几千个患者了——登记的数据都是医生自己汇聚到第三方数据库里的。我们将国内外患者用药的药效和副作用的相关数据进行了比对，这些数据在我们当时提出免临床的过程中，起到了关键作用。所以研究罕见病，如果能专注于建设相关数据库，你在全球就是一个领先者。另外，怎样使你的研发项目得到回报？我同意张丹的观点，如果只盯着中国的市场，今后5年甚至10年都是不够成熟的，所以我们必须真正地做到“罕见病没有国界”，必须放眼全球看整个市场。

Collection of Experts’ View at First Forum for Research and Development of Orphan Drugs in China

Editorial Offce of Progress in Pharmaceutical Sciences

The reports from specialists at First Forum for Research and Development of Orphan Drugs in China, which was held on April 25, 2015, have been summarized and introduced in this paper, so as to provide information

for practitioners involved in the diagnosis of rare diseases and R&D of orphan drugs.These reports related to the status quo and prospect of R&D of orphan drugs at home and abroad, current policies and regulations on orphan drugs in China, diagnosis of rare diseases as well as opportunities in R&D of orphan drugs in China.

rare disease; orphan drug; clinical study; molecular diagnosis; gene therapy; investment

·前沿与进展·
ADVANCES IN
PHARMACEUTICAL SCIENCES

R97

A

1001-5094（2015）05-0321-14