干细胞治疗脊髓损伤的研究现状

徐　进，郑　璟 (综述)，朱肖奇(审校)

(1.南方医科大学附属深圳宝安医院脊柱外科，广东 深圳518101； 2.南方医科大学珠江医院眼科，广州 510000)

干细胞治疗脊髓损伤的研究现状

徐进1△，郑璟2△(综述)，朱肖奇1※(审校)

(1.南方医科大学附属深圳宝安医院脊柱外科，广东 深圳518101； 2.南方医科大学珠江医院眼科，广州 510000)

摘要：当代医学技术的发展取得了长足的进步，但是临床上治疗脊髓损伤的手段还非常有限，随着再生医学的发展，干细胞作为一种全新的治疗手段为临床医师治疗脊髓损伤等神经疾患带来了新希望。脊髓损伤的干细胞疗法具有为损伤的脊髓提供营养、分泌细胞因子、改变局部微环境或分化为神经元与宿主神经元建立突触桥接，或者分化为少突胶质细胞，使脱髓鞘的神经在髓鞘化从而修复受损的神经功能等优势，在治疗脊髓损伤中具有良好的前景。

关键词：脊髓损伤；细胞移植；干细胞

脊髓损伤多由车祸、坠落等造成脊柱脱位、骨折所致的严重创伤，具有高致残率及高病死率的特点。在发达国家，脊髓损伤发生率为每年(15～40)例/百万人口，每年由此造成损失约40亿美金[1]。脊髓损伤后，死亡的神经元不可再生，受损部位胶质瘢痕增生，新的轴突不能通过瘢痕组织以及损伤部位的慢性脱髓鞘等病理改变，导致损伤平面以下感觉和运动功能障碍[2]。自Allen[3]对脊髓损伤进行试验研究以来，学者们先后运用手术减压吻合、药物治疗、神经生长因子、局部冷冻、物理康复及高压氧疗等多种方法来治疗脊髓损伤[4-5]，虽然这些方法在不同程度上缓解了脊髓损伤的病理改变，但晚期效果仍不理想。干细胞的移植在临床疾病中的应用为神经损伤患者的修复提供了新的解决方案，利用干细胞治疗脊髓损伤更为广大学者研究的热点。现就目前常用的治疗脊髓损伤的各类干细胞予以综述。

1脊髓损伤的基本病理变化及干细胞移植治疗脊髓损伤的机制

1.1脊髓损伤的概述及分期脊髓损伤多由外伤导致，损伤后灰质出现坏死，然后是白质发生坏死，损伤区域继发炎症反应，形成的血栓加重脊髓缺血；同时，胶质细胞大量增生形成的瘢痕组织阻碍神经组织的再生，导致神经元和神经纤维的变形坏死。脊髓损伤通常包括3个阶段：第一阶段又称急性期，一般发生在损伤当时，它由直接作用于脊髓的机械暴力所致，如剪切、撕裂、压迫及挫裂等造成神经元、胶质、血管结构的即刻死亡；第二阶段往往发生在损伤后的几分钟至几周，自由基开始产生、兴奋性神经递质大量产生以及炎症反应发生，神经细胞大量缺血坏死，同时，自体免疫系统产生的中性粒细胞、T淋巴细胞及巨噬细胞开始反应性增高；第三阶段又称为慢性期，损伤后延续至数月或者数年，细胞凋亡继续，神经细胞表面的离子通道持续性受损，同时伴随瘢痕组织形成、脱髓鞘及Wallerian变性[6]。所有这些病变过程最终导致神经传导功能障碍，临床表现为损伤平面以下感觉和运动功能障碍。

1.2干细胞特性及分类干细胞是同时具备自我更新能力和产生分化细胞能力的一类细胞，这类细胞可以经培养进行不定期分化产生特定细胞，继而用来治疗不同的细胞损伤导致的疾病。根据分化潜能的大小，可将干细胞分为3类：①全能干细胞，此类细胞具备分化为完整个体的能力，如胚胎干细胞；②多能干细胞，这类细胞具有分化为多种细胞组织的潜能，但不具备发育成完整的个体的能力，如诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cells,iPSCs)、骨髓间充质干细胞(bone mesenchymal stem cells，BMSCs)、脂肪间充质干细胞(adipose tissue-derived stem cells，ADSCs)；③单能干细胞，这类细胞只分化为一种类型或者密切相关类型的细胞，如神经干细胞(neural stem cells，NSCs)、造血干细胞。

1.3干细胞修复脊髓损伤机制干细胞移植可以改善脊髓损伤局部的损伤微环境从而促进神经再生达到脊髓功能的恢复，其修复受损的脊髓可能的作用机制主要有：①干细胞在适合的环境下具有转化为神经细胞的可能，神经细胞从结构上修复脊髓损伤，使受损的神经通路得以再通；②移植的干细胞与神经组织相互作用，产生细胞因子，如多肽、神经营养因子、白细胞介素、巨噬细胞集落刺激因子和干细胞因子等，这些细胞因子不仅可以促进神经功能的修复，同时对植入的干细胞起到刺激分化与保护功能；③干细胞作为填充物作用于损伤部位，定向再生为神经细胞锚定周围组织完成传导功能的重建；④干细胞具有多能或全能性，除在局部向神经组织分化外，还可以向血管内皮细胞分化，有利于受损区域神经、血管组织的修复；⑤干细胞全能性还表现在分化为少突胶质细胞，从而使脱髓鞘的神经在髓鞘化从而修复神经功能。

2各类干细胞选择及其各自治疗脊髓损伤的研究特点

2.1胚胎干细胞胚胎干细胞是来源于哺乳动物早期胚胎内细胞团中的一种二倍体细胞，具有长期未分化增殖能力，在特定条件下能向内、中、外3个胚层的细胞组织分化[7-9]。胚胎干细胞最早用于治疗脊髓损伤。Bottai等[10]直接将未分化的胚胎干细胞经尾静脉注射移植T8脊髓损伤的小鼠，发现移植28 d后小鼠运动功能明显改善。考虑到胚胎干细胞在体内分化可能导致畸胎瘤的风险，目前大多数是将其在体外分化后在用于体内治疗。Lukovic等[11]将人胚胎干细胞来源的神经元及胶质细胞前体细胞移植入脊髓损伤节段内，可观察到星形胶质细胞聚集,从而证明有利于轴突再生。胚胎干细胞经基因修饰后移植有利于局部微环境的改变，从而有利于神经细胞的修复。胚胎干细胞已经被美国食品药品管理局批准用于脊髓损伤治疗的Ⅰ期临床试验[12]。Geron公司于2010年开始全球首例脊髓损伤胚胎干细胞治疗的临床试验，并将人胚胎干细胞诱导分化为神经细胞在移植到4例胸髓损伤志愿者体内，以检验其安全性和治疗效果，受试的志愿者良好，尚未发现明显的不良事件，Ⅰ期临床试验达到检验其毒性及安全性的目的[13]。但遗憾的是，2011年11月Geron公司由于种种原因宣布放弃干细胞研究计划。胚胎干细胞难以避免的伦理问题及潜在的致瘤性仍是目前面临的难题。

2.2iPSCsiPSCs 为非原始细胞通过分子生物学方法转化为具有高度自我增殖和与胚胎干细胞类似的多向分化潜能的一类细胞。2006年，Takahashi和Yamanaka[14]利用反转录病毒为载体在小鼠成纤维细胞中导入筛选的4个与多能性相关基因Oct-4、Sox2、c-Mye和Klf4将其诱导为与胚胎干细胞相似的具有干细胞增殖分化能力的细胞，即iPSCs。目前，科学家们已成功利用鼠、恒河猴以及人类细胞制作了相应的iPSCs。iPSCs与胚胎干细胞类似都具有多能性，但iPSCs通过成体细胞诱导而来，避开了伦理道德及法律问题。如果将自身体细胞,如表皮细胞等诱导分化成iPSCs，那免疫排斥问题也将得到解决。目前，应用iPSCs治疗脊髓损伤的报道还不是很多，Hu和Zhang[15]将iPSCs诱导分化为脊髓运动神经元，使iPSCs应用于临床治疗脊髓损伤成为可能。Son等[16]通过一些限定因子将小鼠和人纤维细胞直接诱导分化为运动神经元，这些神经元在体内分化为神经亚型，为进一步研究移植分化的神经元治疗脊髓损伤奠定了基础。Tsuji等[17]将大鼠iPSCs克隆的38C2细胞衍生的神经球移植到脊髓损伤部位，移植后症状缓解而未导致肿瘤的发生。iPSCs治疗脊髓损伤的研究目前还处于初始阶段，其获取率低、来源的选择及安全性问题仍有待于进一步克服。

2.3BMSCsBMSCs是骨髓中造血结构和功能性支持细胞，这种细胞除具备干细胞的基本特点外还有一定的可塑性，其在不同的诱导条件下能分化为成熟的间质细胞，如成骨细胞、脂肪细胞、网状细胞。更有研究表明，BMSCs可以在未分化状态下向实质细胞转化，如心肌细胞、神经细胞等[18]。这为BMSCs研究神经系统疾病带来了希望，此后人们发现BMSCs具有良好的神经分化能力，将其移植到神经损伤区可以恢复部分神经功能。Lee等[19]将人BMSCs移植于脊髓损伤1周后的小鼠脊髓内，2个月后Basso-Beattie-Bresnahan运动功能评分和疼痛测试显示小鼠后肢感觉运动功能得到改善，小鼠脊髓体感诱发电位潜伏期明显缩短，提示利用BMSCs移植治疗神经损伤的可能。Sykova等[20]将BMSCs移植到20例脊髓损伤患者体内，通过美国脊髓损伤协会制定的脊髓损伤水平评分、感觉诱发电位及核磁共振成像等方式观察，并随访2年后认为BMSCs移植安全有效，感觉运动功能均有不同程度的恢复。段大鹏等[21]将BMSCs分不同时间点局部注射到脊髓损伤的大鼠模型中，于移植后4周检测体内脑源性神经生长因子及神经生长因子的表达，认为损伤后3 d是BMSCs进行细胞移植的最佳时间。BMSCs来源丰富、取材方便、在宿主神经组织中可长期生存并整合等优点，但对其起源、相互之间的关系、治疗脊髓损伤的机制等问题仍亟待解决。

2.4ADSCsADSCs是存在脂肪组织中的一群具有多向分化潜能、间充质来源的成体干细胞。脂肪组织在人体内储量丰富，获取简便，通过抽脂即可获得大量的ADSCs，其在体内外具有多向分化的潜能，在不同的诱导因子作用下可向各种组织细胞分化，如脂肪细胞、成骨细胞、神经细胞等。Ashjian等[22]使用β-巯基乙醇诱导人ADSCs向神经方向分化，30 min后出现类神经元样细胞形态，3 h后表达神经巢蛋白、神经元特异性核蛋白等神经细胞早期标志因子。ADSCs可以大量分化为施万细胞，提示其在体内具有修复神经的可能。此外，ADSCs可形成独特的神经保护，可减少水肿的发生和促进内皮细胞分化。Zaminy等[23]将鼠来源的ADSCs在体外诱导分化为施万细胞，配合载有细胞的胶原支架移植入大鼠脊髓损伤节段，实验结果表明ADSCs来源的施万细胞可改变受损脊髓节段的微环境并且促进神经轴突再生，移植后功能得到恢复。ADSCs在治疗脊髓损伤方面具有很高的应用潜力，但是异体ADSCs仍存在免疫排斥，自体获取的ADSCs在体外培养传代后减少了组织相容性抗原的表达，所以今后仍需要更多实验来验证其移植是否会带来强烈的免疫反应和后期的排斥反应。

2.5NSCsNSCs最早于1992年由Reynolds和Weiss[24]在小鼠纹状体中分离获得，它的发现改变了神经细胞损伤后没有再生能力的传统观念。NSCs在一定条件下可不断进行有丝分裂，分化成为神经细胞、神经胶质细胞和少突胶质细胞。这提示NSCs对于脊髓损伤的修复意义巨大，NSCs移植可能成为治疗脊髓损伤的理想方法。许多学者尝试了应用NSCs对脊髓损伤动物模型进行研究，并取得了一定成果。Song等[25]将来源于鼠海马的NSCs与新生鼠海马的神经元共同培养得到子代神经元，并证实其有电生理活性，能以突出联系的方式整合到神经网络。这为NSCs的移植奠定了基础。Pallini等[26]从小鼠胚胎中提取NSCs后将其移植到T8～9椎体脊髓损伤的小鼠中，12周后发现小鼠运动评分显著提高，并发现受损脊髓内有存活的NSCs并向损伤区域转移。还有研究发现[27],将NSCs移植到大鼠脱髓鞘的脊髓中，这些细胞将引起广泛的髓鞘再生，而且轴突传导的神经冲动速率和正常神经传导速率几乎相同。证明NSCs不仅促进髓鞘再生而且对受损神经的功能改善也有重要意义。李哲等[28]将溴脱氧尿嘧啶核苷标记过的NSCs通过静脉移植及局部种植等方式注入脊髓损伤的大鼠体内，结果证实NSCs可在脊髓损伤病灶局部增殖分化为神经元和神经胶质细胞，且呈现出先增殖分化后抑制的态势，从而促进感觉运动功能的恢复，并证明神经再生过程和细胞外信号调节激酶通路密切相关。Park等[29]同时将人NSCs和人间充质干细胞联合移植入脊髓损伤的大鼠体内，6周后大鼠运动感觉功能均有明显的恢复。NSCs虽不涉及伦理纠纷，但体外分离纯化技术要求严格，费用昂贵，使NSCs在治疗脊髓损伤方面进展缓慢。

3脊髓损伤临床研究现状与进展

本文检索了clinicaltrails.Gov正在进行及完结的临床试验，搜索关键词“Stem Cell，Spinal Cord Injury”，共检索出相关临床试验文章30项，其中运用干细胞疗法治疗脊髓损伤的23项，已完结的有4起，剩余大部分仍处于招募志愿者阶段。所有实验计划中：①细胞的选择选用的干细胞主要以BMSCs为主，共16项；神经前体细胞及NSCs 3项；ADSCs 4项。Hernandez等[30]通过研究不同细胞(施万细胞、嗅鞘细胞，间充质干细胞、NSCs、iPSCs及胚胎干细胞)治疗脊髓损伤后指出，尚没有确凿的证据指出哪种细胞更适合脊髓损伤的治疗。②移植方法的选择，鞘内注射9项，局部脊髓内注射6项，静脉注射3项，静脉合并鞘内注射3项，髓内合并鞘内注射2项。Geffner等[31]将自体BMSCs通过不同的移植方式(局部注射、鞘内注射及静脉注射)转移入8例脊髓损伤患者体内，结果显示无明显差异。

在已完成的4项临床试验并发表的相关报道中，Park等[32]通过10个样本脊髓损伤患者的随访试验，采用局部髓内移植人BMSCs取得了较为理想的效果，且已证明自体人BMSCs局部移植治疗脊髓损伤在之后6个月随访中，3例患者的活动能力及生活能力有了明显的恢复，磁共振成像及肌电图结果也证实随着时间推移受损区域有了低强度纤维信号并出现电生理改善；Sharma等[33]采取鞘内合并髓内注射的方式为71例神经损伤的儿童注射BMSCs，治疗后随访取得了相对良好的效果；Ra等[34]证实一定浓度的ADSCs通过静脉注射的方式来治疗8例脊髓损伤患者并通过3个月的随访未致瘤，说明细胞疗法是安全、有效的。

从以上已发表文章来看，目前临床试验首选的干细胞为间充质干细胞，给药方式以鞘内注射为主。由此可以认为，目前干细胞治疗脊髓损伤的临床研究以间充质干细胞更具有优势，以BMSCs研究尤为多见。胚胎干细胞由于其伦理道德因素及安全性问题而受限；iPSCs的组织来源更需优化，获取率需进一步提升；NSCs则在进入临床之前需进一步优化分离纯化及扩增条件，降低其获取成本。

4结语

脊髓再生是一个受多因素制约的复杂的过程，干细胞的移植在治疗脊髓损伤方面表现了很多突出的优点，但是推动其在脊髓损伤中的临床应用还有很多问题需要解决，如干细胞的获取效率问题、安全性问题，以及需要大规模的临床试验等。但值得肯定的是，干细胞移植治疗脊髓损伤作为一种全新的治疗理念正在为越来越多的人们所接受。今后的研究重点可以考虑向以下几个方面倾斜：①干细胞移植与基因技术集合，通过基因工程技术处理细胞，如通过基因敲除等方法处理干细胞，从而降低通过移植治疗脊髓损伤的不利因素。②干细胞移植可以结合组织工程技术，通过良好的载体(如生物支架)为细胞生长分化提供三维立体空间，并且支架材料还能填充脊髓缺损。③探索移植最佳方式、最佳时间及最佳移植细胞的代数，目前绝大多数研究是将干细胞在体外诱导成神经前体细胞后再移植治疗脊髓损伤，但体外诱导分化只能分化成单一的神经元细胞或者单一的胶质细胞，移植疗效必然受到限制。如果能将干细胞直接移植在体内受损部位并同时向神经元细胞和胶质细胞分化，那么治疗脊髓损伤必将提高疗效。相信随着研究的不断深入，脊髓损伤的干细胞疗法定能取得更大的突破，而且一定会作为一种安全、有效的治疗手段应用于临床。

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Present State of Stem Cells Treatment of Spinal Cord InjuryXUJin1,ZHENGJing2,ZHUXiao-qi1.(1.DepartmentofOrthopedics,ShenzhenBaoanHospitalAffiliatedtoSouthernMedicalUniversity,Shenzhen518101,China; 2.DepartmentofOphtalmology,ZhujiangHospitalofSouthernMedicalUniversity,Guangzhou510000,China)

Abstract：Despite the considerable development of medical technology,the clinical treatment of spinal cord injury is still very limited.With the development of regenerative medicine,stem cells transplantation as a new treatment for spinal cord injury and other neurological disorders has brought new hope to the clinicians.Transplanted stem cells can provide nutrition,secrete cytokines,change the local microenvironment and even differentiate into neurons for the injury site.Synaptic bridge can also be established between the new growing neurons and the host neurons.Stem cells can differentiate into oligodendrocytes and regenerate to myelin to repair the damaged neural function,and have good prospects in the treatment of spinal cord injury.

Key words：Spinal cord injury; Cell transplantation; Stem cell

收稿日期：2015-03-24修回日期：2015-05-20编辑：伊姗

基金项目：深圳市科技研发基金(JCYJ20130329090921096)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.24.007

中图分类号：R456

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)24-4435-04