质子泵抑制剂联合氯吡格雷治疗心血管疾病的安全性研究进展

游达礼(综述)，胡善友(审校)

(上海市嘉定区中心医院急诊内科，上海201800)



质子泵抑制剂联合氯吡格雷治疗心血管疾病的安全性研究进展

游达礼(综述)，胡善友※(审校)

(上海市嘉定区中心医院急诊内科，上海201800)

摘要：心血管疾病的发病率呈现逐年上升的趋势，对人们的健康构成严重的威胁。目前质子泵抑制剂联合氯吡格雷预防与治疗心血管疾病是临床上常用的方案。质子泵抑制剂与氯吡格雷均经肝脏酶代谢，联合应用时，质子泵抑制剂可能会与氯吡格雷发生相互作用，影响氯吡格雷的药物代谢与药效特征，甚至可能会增加心血管事件的发生率。该文从氯吡格雷的药物代谢、临床疗效、临床评价等方面，依据现有研究文献，对质子泵抑制剂联合氯吡格雷治疗心血管疾病的安全性进行评价。

关键词：心血管疾病；质子泵抑制剂；氯吡格雷；安全性

随着经济和社会的发展，心血管疾病已经成为威胁人类健康的危险因素之一，在中国的发病率居首位。心血管疾病是一种循环系统疾病，主要累及器官包括心脏、血管(动脉、静脉、微血管)，其致死率和病死率均较高。研究表明，血小板活化功能的异常是心血管疾病发生的直接原因[1]。临床上主要应用氯吡格雷抑制血小板的活化与聚集，防治心肌梗死，缺血性脑血栓，闭塞性脉管炎和动脉粥样硬化及血栓栓塞引起的并发症[2]。但是氯吡格雷易引起消化道出血，所以临床采用质子泵抑制剂联合氯吡格雷预防心血管疾病的发生。然而应用质子泵抑制剂的同时可能减弱氯吡格雷的功效，增加心血管不良事件[3]。目前，关于质子泵抑制剂联合氯吡格雷预防心血管疾病的安全性尚存在争议，现就近些年来两药联合应用的相关文献进行综述。

1氯吡格雷的临床价值

心血管疾病的危险因素主要是动脉斑块的不稳定性，炎性因子、微小病灶的诱导，引起血小板的活化，加速机体的凝血过程。氯吡格雷是目前临床应用比较广泛的抗血小板药物，它属于腺苷二磷酸受体阻断剂，其能够抑制血小板受体的结合及继发的腺苷二磷酸介导的糖蛋白Ⅲb/Ⅲa复合物的激活[4]。此外，氯吡格雷还能通过阻断因释放腺苷二磷酸而引起的血小板活化的扩增，抑制其他激动剂诱导的血小板聚集[5]。临床研究表明，氯吡格雷抑制血小板的黏附、聚集、释放的活性较强，可显著降低心血管事件(包括心肌梗死、缺血性卒中等)的发生率，临床应用广泛。

2质子泵抑制剂联合氯吡格雷的临床应用

随着人们对氯吡格雷在心血管疾病方面应用的不断深入研究，发现其能够增加消化道出血的危险事件。关于氯吡格雷增加消化道损伤的机制目前没有统一的定论，可能是氯吡格雷在抑制血小板聚集同时，也能抑制血管内皮生长因子在体内的释放，干扰胃肠道黏膜，使其功能受损，增加了消化道溃疡甚至出血的危险[6]。质子泵抑制剂是H+/K+-ATP酶抑制剂，通过高效快速地抑制胃酸分泌和清除幽门螺杆菌达到快速治愈溃疡，同时，调节pH升高，使血小板在出血部位聚集，达到止血的目的[7]。因此，临床医师常推荐质子泵抑制剂与氯吡格雷联合用。邝洁云等[8]的观察结果显示，相比于单独使用氯吡格雷，氯吡格雷与质子泵抑制剂联合应用能够显著降低心血管疾病患者的消化道出血的发生率，尤其适用于老年患者或者有胃肠道病变患者。

3质子泵抑制剂与氯吡格雷的安全性研究

临床上氯吡格雷联合质子泵抑制剂来降低氯吡格雷引起的消化道不良事件得到了广泛应用。但是，随着对药物的不断深入研究，研究发现质子泵抑制剂联合氯吡格雷也存在临床风险。Bytzer等[9]曾报道两药联合应用有可能降低氯吡格雷的抗血小板的疗效，进而会增加心血管疾病的发生率，因此不推荐两种药物联合应用。此外，冯美蓉等[10]对两药联合对心血管事件的影响进行了Meta分析，该研究通过计算机检索Pubmed、Springer、Web of Knowledge等各类数据库以及国内的相关文献，比较氯吡格雷联用质子泵抑制剂与单独的疗效，发现联合服用质子泵抑制剂后患者的心血管负性事件、心肌梗死及血管病变的发生率均显著增加。

3.1质子泵抑制剂与氯吡格雷的相互作用氯吡格雷是噻吩吡啶类衍生物，本身无活性，需要经过肝脏细胞色素CYP450酶系的氧化、水解转化为活性成分，发挥抗血小板的作用。CYP450同工酶系统中的在氯吡格雷的代谢中起着重要的作用[11]。质子泵抑制剂临床上用于胃肠道溃疡，这类药物通常为口服给药，其在体内需要肝脏细胞色素CYP450酶系中的CYP3A4与CYP2C19协助代谢[12]。因此，CYP450酶系中 CYP2C19同工酶是氯吡格雷与质子泵抑制剂共同的代谢酶，两种药物联合应用容易对CYP2C19同工酶的同一位点产生竞争性抑制，影响氯吡格雷在体内的药物代谢与药效。

3.2不同质子泵抑制剂对氯吡格雷代谢的影响质子泵抑制剂主要是通过竞争性抑制氯吡格雷代谢酶CYP2C19，而使氯吡格雷的活性代谢物在体内的浓度降低，因而减弱了氯吡格雷的抗血小板作用。目前，临床上应用的质子泵抑制剂主要有奥美拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑。它们的药动学及代谢途径呈现不同的特征。齐乐和陈洪[13]应用计算机检索发现奥美拉唑和雷贝拉唑能够降低氯吡格雷的代谢，增加心血管事件的发生率，而其他三种质子泵抑制剂未见这种用药风险。杨莉萍等[14]利用基因重组技术考察5种质子泵抑制剂对CYP2C19的抑制能力的强弱顺序为兰索拉唑、奥美拉唑、埃索美拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑。依据上述结果可以看出,质子泵抑制剂的竞争性抑制活性与联合应用是否会降低氯吡格雷的代谢不存在统一的关联。此外，质子泵抑制除了经过CYP2C19酶代谢外，还存在其他代谢途径。例如，泮托拉唑能够发生硫酸化，主要经过Ⅱ相代谢，不与氯吡格雷的代谢发生竞争作用。而氯吡格雷的代谢也可经过细胞色素P450的其他同工酶进行[15]。

3.3CYP2C19基因多态性与联合应用疗效的影响2009年Sibbing等[16]研究发现，奥美拉唑相比于泮托拉唑能够显著地降低血小板的聚集速度，影响氯吡格雷的疗效，而2011年任鸿坤等[17]研究发现，奥美拉唑和雷贝拉对氯吡格雷显著降低氯吡格雷的抗血小板活性，其他三种未见其疗效的降低。从上述研究报道可以看出，不同患者对两药联合的敏感性不同。 CYP2C19等位基因具有不同表型，分为强代谢型、中等代谢型、弱代谢型，其基因表型的分布频率及突变率在不同民族、不同国籍中差异有统计学意义[18]。Nassar等[19]利用聚合酶链反应技术把患者分为CYP2C19强代谢型、中等代谢型、弱代谢型，同时服用奥美拉唑与氯吡格雷，结果发现在不同CYP2C19的表型中的临床疗效差异有统计学意义。这项研究证明,质子泵抑制剂联合氯吡格雷并不能降低所有人的抗血小板的疗效，而增加心血管事件的发生。CYP2C19基因的多态性可能与质子泵抑制剂联用的心血管事件的发生相关。

3.4质子泵抑制剂联合氯吡格雷的临床评价质子泵抑制剂联合氯吡格雷对心血管疾病的临床疗效一直存在争议。一方面，美国心脏学会曾经发表声明，对于老年患者、具有消化系统出血病史的患者，在使用氯吡格雷时，需联合质子泵抑制剂来达到降低胃肠道风险的目的。另一方面，刘维太[20]研究经皮冠状动脉介入治疗冠状动脉狭窄，发现服用氯吡格雷加质子泵抑制剂和单独应用氯吡格雷的患者术后再狭窄发生率分别为19.6%、8.0%,联用后再狭窄率显著升高。D′Ugo等[21]通过研究急性冠状动脉综合征再住院及死亡的危险因素时发现，氯吡格雷和质子泵抑制剂联用能增加急性冠状动脉综合征的再住院及死亡的发生率，其中以奥美拉唑与雷贝拉唑的风险率较高。

4两药联合应用防治心血管疾病措施

截止目前，关于两药联合应用仍然没有一个确切的指导原则为合理用药提供可靠的依据。中国消化科专家、心血管科专家以及临床药师在抗血小板药物并发消化道出血的防治会议上指出[22]，对于老年患者及有消化道出血病史的患者，在使用氯吡格雷时，需考虑短期或者间断应用质子泵抑制剂，优选泮托拉唑、埃索美拉唑；对于未出现消化道病史的患者，暂时不予长期联合质子泵抑制剂；在临床用药上，根据两种药物的药动学参数，可以使服用两种药物时间间隔达到约6 h以上，进而避免两种药物同一时间经过肝脏代谢，使氯吡格雷发挥其抗血小板的作用，受质子泵抑制剂的影响程度降到最低限度。

5小结

氯吡格雷在防治心血管疾病中具有重要的临床价值，质子泵抑制联合氯吡格雷能够降低氯吡格雷的消化道出血发生率，但是可能会影响氯吡格雷的抗血小板的能力，这是影响两药联合应用安全性的主要因素。目前国内外对质子泵抑制剂联合氯吡格雷尚未给出有效的指导原则，虽然临床上可选择相对抑制作用比较小的泮托拉唑、埃索美拉唑，但是仍然需要大量更加完善的临床试验来进行下一步的评价工作。

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Researh Progress in the Safety of Proton Pump Inhibitor Combined with Clopidogrel Treatment for Cardiovascular DiseasesYOUDa-li,HUShan-you.(DepartmentofEmergencyInternalMedicine,ShanghaiJiadingCentralHospital,Shanghai201800,China)

Abstract:The incidence of cardiovascular diseases sees a yearly increasing trend,which is a serious threat to the health of people.Currently proton pump inhibitor combined with clopidogrel is a common clinical scheme,both of which are metabolized by liver enzymes,and the proton pump inhibitor might interact with clopidogrel and affect the drug metabolism and pharmacodynamic characteristics of clopidogrel,or even increase the incidence of cardiovascular events.Here is to evaluate the safety of the combined application of proton pump inhibitor and clopidogrel from the aspects of drug metabolism,clinical effect and clinical evaluation of clopidogrel.

Key words:Caridovascular diseases; Proton pump inhibitor; Clopidogrel; Safety

收稿日期：2014-08-04修回日期：2014-10-29编辑：楼立理

基金项目：上海市嘉定区卫生局重点学科建设计划项目(ZD001)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.14.041

中图分类号：R972

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)14-2606-03