临床药师参与神经内科2例支架内血栓形成的个体化药物治疗实

范艳

【摘 要】 本文通过回顾临床药师参与的2例介入术后支架内血栓形成的个体化药物治疗的案例，临床药师应用基因检测技术分析血栓形成的原因，并为临床疾病的治疗提供个体化调整方案，使得患者在药物治疗中获益。基因检测技术为临床合理用药提供了技术支持，也成为临床药师参与临床诊疗工作重要的切入点。

【关键词】 支架内血栓 氯吡格雷 抗血小板 基因多态性 临床药师

脑血管介入技术是治疗缺血性脑卒中有效治疗手段。然而，这类患者术后往往需要接受长期的抗血小板治疗。氯吡格雷和阿司匹林是经循证医学证实常规应用有效的抗血小板药物。然而，临床实践发现，部分患者规律服用氯吡格雷或阿司匹林，甚至接受双联抗血小板治疗，仍可出现疗效减弱或无效，从而导致心血管缺血事件的发生。目前较多的观点认为氯吡格雷抵抗是导致患者出现心血管不良事件的主要原因，且大量循证医学证实，患者的细胞色素P4502C19（CYP2C19）、三磷酸腺苷黏合转运体B1（ABCB1）和对氧磷酶1（PON1）基因多态性与氯吡格雷成关联性[1-3]。本文通过回顾临床药师参与2例患者介入术后支架内血栓形成的案例，分析血栓形成的原因，并解析基因多态性对氯吡格雷疗效的影响。

1 案例资料

1.1 案例一

患者，男，59岁，因突发右上肢无力伴口齿不清5天于2014年4月27日入院。近2月来患者感头晕不适，有恶心感但无呕吐，每于行走过程中感左右摇晃，似有漂浮感，近2～4天病情加重。患者既往有脑梗死和高血压病史，一直服用左旋氨氯地平2.5mg、1次/d和卡托普利25mg、3次/d，自诉血压控制一般，2013年10月行左侧颈动脉支架置入术，术后一直规律服用阿司匹林0.1g、1次/d，氯吡格雷75mg、1次/d。否认食物、药物及其他过敏史。吸烟30年，1包/天。偶有饮酒。入院检查：体温36.2℃，脉搏80次/min，呼吸19次/min，血压132/88mmHg（1mmHg=0.133kPa）。神志清楚，精神一般，言语不畅，口齿不清，记忆力、计算力、定向力及理解判断力未见异常，双侧额纹对称，双侧鼻唇沟对称，示齿口角无歪斜，双侧软腭上抬对称，悬雍垂居中，伸舌居中。左侧膝关节以下针刺感觉减退。双侧深感觉检查未见异常，四肢肌力肌张未见明显异常，未见肢体不自主运动。病理征阴性，颈软，心率80次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。头颅CT检查：两侧基底节区及放射冠区腔隙性脑梗塞。颈部血管超声：左侧颈总动脉段人工血管支架内血栓形成。

临床诊断：（1）脑梗死；（2）高血压；（3）左侧颈动脉支架置入术后。

治疗经过：患者入院后给予口服阿托伐他汀钙20mg，1次/d、阿司匹林0.1g，1次/d、氢氯吡格雷75mg，1次/d、卡托普利25mg，3次/d、左旋氨氯地平2.5mg，1次/d。临床药师从药物治疗角度分析认为，该患者支架置入术后规律地接受阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗，目前出现支架内血栓形成，可能与患者发生氯吡格雷抵抗导致抗血小板治疗不充分有关，遂建议进行氯吡格雷相关基因检测。医嘱采纳。基因检测结果：CYP2C19*2（GA）、CYP2C19*3（GA）、CYP2C19*17（CC）、ABCB1-3435CT和PON1（AA）。临床药师认为，患者携带功能缺陷基因，CYP2C19酶和PON1酶活性均减弱，对氯吡格雷反应性低，应调整抗血小板治疗方案，建议①采用氯吡格雷75mg/d、阿司匹林0.1g/d和西洛他唑100mg，2次/d三联抗血小板治疗；②采用替格瑞洛，首剂量180mg，维持剂量90mg，2次/d；③采用氯吡格雷150～225mg/d和阿司匹林0.1g/d。医嘱采纳临床药师建议，将氯吡格雷剂量调整至150mg/d，其余治疗药物不变。患者连续治疗10天，症状较前改善，给予出院。出院后随访1个月，未出现不适症状，遂维持治疗方案。

1.2 案例二

患者，男，82岁，因突发右侧肢体无力于2015年6月3日入院。患者入院前两小时，无明显诱因出现右侧肢体无力，站立不稳，伴言语不清及口角歪斜，无头痛、头晕、无恶心、呕吐、无视物模糊，无肢体抽搐，无肢体感觉障碍。患者既往有高血压、糖尿病以及脑梗死病史，一直服用左旋氨氯地平2.5mg、1次/d和卡托普利25mg、3次/d，自诉血压控制一般，未口服降糖药治疗，2013年于我院行左侧颈动脉支架植入术，术后一直服用阿司匹林0.1g、1次/d，氯吡格雷75mg、1次/d。否认药物、食物及其他过敏史。

入院检查：体温36.2℃， 脉搏68次/min，呼吸20次/min，血压140/80mmHg（1mmHg=0.133kPa）。神志清楚，精神一般，言语不清，记忆力、计算力、定向力及理解判断力未见异常。双侧额纹对称，双侧鼻唇沟对称，示齿口角向左侧歪斜，双侧听力粗测下降，双侧软腭上抬对称，悬雍垂居中，伸舌右偏。右侧肌体肌力3级，肌张力未见异常，其与肢体肌力肌张力未见异常，未见肢体不自主运动，指鼻试验、跟膝胫试验不能配合。双侧深、浅感觉检查未见异常。双侧桡骨膜反射、肱二头肌反射、肱三头肌反射、膝反射和跟腱反射减退。病理征阴性，颈软，心率68次/min，律齐。头颅CT检查：脑梗死。颈部血管超声显示：左侧颈总动脉至颈内动脉起始段人工血管支架内血栓形成。

临床诊断：（1）脑梗死；（2）高血压病；（3）2型糖尿病；（4）左侧颈动脉支架置入术后。

治疗经过：患者入院后给予银杏达莫25ml，1次/d静脉滴注，并给予口服瑞舒伐他汀钙10mg，1次/d、阿司匹林0.1g，1次/d、氯吡格雷75mg，1次/d、卡托普利25mg，3次/d、左旋氨氯地平2.5mg，1次/d。为明确患者发生支架内血栓的原因，临床药师建议检测氯吡格雷相关基因。医嘱采纳。基因检测结果：CYP2C19*2（GA）、CYP2C19*3（GA）、CYP2C19*17（CC）、ABCB1-3435 TT和PON1（GG）。临床药师分析，患者同时携带影响氯吡格雷吸收、生物转化的功能缺陷基因，氯吡格雷无法发挥良好疗效，故建议替代使用替格瑞洛或采用阿司匹林、氯吡格雷和西洛他唑三联治疗。医嘱采纳，并给予患者阿司匹林0.1g、氯吡格雷75mg/d和西洛他唑100mg，2次/d。患者连续治疗15天，症状较前有所改善，给予出院。出院后随访2个月，未出现不良事件，继续维持治疗方案。

2 讨论

2.1 基因多态性与氯吡格雷抵抗

氯吡格雷为无活性的前体药物，为肠道转运体P-糖蛋白的底物，其在肠道中转运受到ABCB1调控，氯吡格雷吸收进入体循环后约85%通过羧酸酯酶水解为无活性羧酸衍生物，其余约15%在肝脏中通过两步氧化反应转变成有活性的代谢产物，其中CYP2C19和PON1在氯吡格雷生物转化过程中起关键作用，这些酶的基因多态性都会影响氯吡格雷的生物转化，导致血浆活性代谢物浓度水平的变化，进而导致不同个体氯吡格雷的抗血小板效应不同。已有多项研究证明CYP2C19、ABCB1、PON1单核苷酸多态性与个体氯吡格雷的疗效差异存在着密切关系。

CYP2C19基因涉及多个位点，其中对氯吡格雷影响较大的主要是功能缺陷基因CYP2C19*2、*3以及功能增强基因CYP2C19*17。CYP2C19*2和*3在亚洲人群中突变频率较西方人群高，分别为30%～50%和5%～10%，且携带CYP2C19*2和*3等位基因者为CYP2C19慢代谢型，氯吡格雷体内活化速率降低、活性代谢产物减少，抗血小板活性降低，发生不良临床事件（如发生支架内血栓）的危险性增加42%[4]。CYP2C19*17在中国人群中突变频率为1.2%～3%，其等位基因携带者与氯吡格雷反应增强及出血危险性有关[5]。美国食品与药品管理局于2010年3月发出警告并在氯吡格雷药品说明书上添加黑框警示，强调携带CYP2C19*2和CYP2C19*3对氯吡格雷代谢有着重要影响，CYP2C19慢代谢者服用氯吡格雷具有潜在的因疗效减弱而增加心血管事件的风险。

与ABCB1 3435CC或CT型患者比较，TT型患者服用氯吡格雷后，药物在肠道转运明显减少，导致氯吡格雷生物利用度明显降低，致使常规剂量氯吡格雷可能无法有效转化为其活性产物，容易出现氯吡格雷抵抗，血栓形成风险明显增加。Mega等[2]研究发现在高加索人群中，ABCB1 3435C>T多态性与冠心病患者PCI术后的死亡、心肌梗死、卒中等心血管事件密切相关，携带ABCB1 3435TT型的个体较携带CT/CC型个体死亡、心肌梗死、卒中发生的风险增加了72%，并认为CYP2C19的功能缺陷基因携带者和ABCB1 3435TT型患者为氯吡格雷抵抗事件发生的直接人群。

国外已有多项研究[6-8]发现，PON1 192Q（576A）等位基因携带患者血浆中的氯吡格雷活性代谢物浓度较低，对血小板的抑制作用降低。

上述2例案例中，患者均携带功能缺陷基因，其中案例一主要表现在氯吡格雷生物转化的酶活性表达减弱，而案例二则反映患者药物吸收和代谢酶均存在异常，因此使用常规剂量氯吡格雷或标准治疗方案后，患者无法从中获益，这在一定程度上解释了患者出现支架内血栓的原因，也为后续的药物治疗方案的调整提供了依据。

2.2 氯吡格雷抵抗的治疗策略

Serebruanyd等[9]研究PCI术后患者发现，氯吡格雷低反应的患者血栓事件的风险增加，高反应患者出血的风险增加，那么抗血小板治疗的个体化调整尤为重要。OASIS-7试验显示，与标准剂量75mg/d氯吡格雷组比较，高剂量（150mg/d）组支架内血栓发生率降低了30%，心肌梗死发生率降低了22%，且不增加患者出血风险[10]。对于CYP2C19慢代谢型患者，辅助使用西洛他唑100mg，比氯吡格雷高剂量（150mg/d），可更有效地抑制血小板，并降低治疗中血小板高反应性 [11、12]。ONSET/OFFSET研究证明[13]，替格瑞洛（负荷剂量180mg，维持剂量90mg，2次/d）较氯吡格雷（负荷剂量600mg，维持剂量75mg，1次/d）起效更快，作用更强，且停药后，药物效应终止也较快，其心血管事件再发率不受CYP2C19和ABCB1基因多态性的影响，解决了部分因氯吡格雷抵抗而无法达到治疗效果的患者。

正基于此，临床药师通过分析患者基因型提供了药物治疗调整方案，案例一患者最终采用了阿司匹林0.1g/d和氯吡格雷150mg/d，案例二患者采用阿司匹林0.1g/d、氯吡格雷75mg/d和西洛他唑100mg，2次/d。虽然两例患者发生了相同的不良事情，但由于患者基因型不同，其最终治疗方案也略有不同，临床药师针对患者基因差异，实施个体化药物治疗方案，从而使有限的医疗资源应用到合适的患者，以最小的医疗成本，使患者获得最佳的医疗效益，真正实现精准化用药。

3 小结

随着基因检测技术的普及，以基因为导向的个体化用药已逐步应用于临床，也为临床药师参与临床药物治疗提供了重要的技术手段。临床药师应用成熟的技术手段和研究成果，融入到医疗团队中，更好的发挥作用，成为临床药师参与临床工作很好的切入点。

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