芪藤地黄颗粒联合雷公藤多甙片治疗Ⅳ期糖尿病肾病的研究

王小强，刘 刚

(北京市怀柔区中医医院，北京 101400)

芪藤地黄颗粒联合雷公藤多甙片治疗Ⅳ期糖尿病肾病的研究

王小强，刘 刚

(北京市怀柔区中医医院，北京 101400)

目的观察芪藤地黄颗粒联合雷公藤多甙片治疗Ⅳ期糖尿病肾病的临床疗效。方法将72例Ⅳ期糖尿病肾病患者随机分为联合组、中药组、西药组，每组24例。各组均给予饮食控制、降糖、降脂、降压等基础治疗，在此基础上，联合组给予芪藤地黄颗粒联合雷公藤多甙片治疗，中药组给予芪藤地黄颗粒治疗，西药组给予缬沙坦胶囊治疗，均治疗6个月。分别记录治疗前及治疗后1，3，6个月3组临床症状积分、24h尿蛋白定量、肌酐、肾小球滤过率、生活质量评分，并计算尿蛋白下降百分率、肌酐升高百分率，肾小球滤过率下降百分率及肾功能进展的比例。结果联合组临床疗效及症状疗效均明显优于中药组及西药组(P均<0.05)，中药组疗效又明显优于西药组(P<0.05)。治疗后联合组24h尿蛋白定量下降及生活质量评分升高情况均明显优于中药组(P均<0.05)，中药组又优于西药组(P均<0.05)；联合组和中药组血肌酐、肾小球滤过率、症状均明显改善，但组间比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；西药组各指标治疗前后比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。结论芪藤地黄颗粒联合雷公藤多甙片治疗Ⅳ期糖尿病肾病疗效优于单独应用中药及西药，但需进一步深入研究。

芪藤地黄颗粒；雷公藤多甙片；Ⅳ期糖尿病肾病

糖尿病的患病率在全球逐年增长，糖尿病现已成为继心血管和肿瘤之后第3位威胁人类健康和生命的非传染性慢性病。随着糖尿病发病的逐年增高，糖尿病肾病的发病亦逐年上升，据欧、美、日的统计资料表明，目前糖尿病肾病已跃升为终末期肾病(end stage renal failure disease，ESRD)的首位原因，占35%左右[1]。中华医学会糖尿病学分会2001年对我国大陆除西藏以外30个省市大医院住院的糖尿病患者并发症进行调查，发现约1/3合并糖尿病肾病。糖尿病肾病一旦发生，出现持续蛋白尿则病情不可逆转，肾小球功能呈进行性下降，因此如何有效治疗糖尿病肾病蛋白尿是当前研究的重点。2012年1月—2013年12月，笔者观察了芪藤地黄颗粒联合雷公藤多甙片治疗Ⅳ期糖尿病肾病的疗效，现将结果报道如下。

1 临床资料

表1 3组一般资料比较

注：1mmHg=0.133kPa。

1.2治疗方案 所有患者均给予糖尿病饮食，并根据患者身高、体质量及运动量计算每日饮食总热量，按脂肪、蛋白质、碳水化合物30%，10%，60%的比例配餐。蛋白质摄入量控制在0.5～0.8g/(kg·d)；患者常规接受降血糖治疗，降糖措施不限(包括口服降糖药或注射胰岛素)，观察期间禁止输注白蛋白。在此基础上各组给予相应药物治疗。

1.2.1联合组 给予雷公藤多甙片(江苏美通制药有限公司，国药准字Z32021007，10mg/片)60mg/d分3次口服，芪藤地黄颗粒(生黄芪60g、鸡血藤15g、熟地30g、山萸肉12g、山药15g、茯苓30g、泽泻10g、丹皮10g、芡实15g、制水蛭3g、熟军6g、金樱子15g制作成颗粒剂，9g/袋)9g/次，2次/d口服，疗程6个月。服药l周后如出现明显肝功能异常 (谷丙转氨酶或谷草转氨酶超过正常值上限2倍者)或外周血白细胞降低<3．0×109L-1，雷公藤多甙可减至30mg/d继续服用1周，如不能恢复，则停药，如恢复正常，可继续服用；服药期间并发严重感染者暂时停药，待感染控制2周后继续服用，重新评估基线指标；治疗过程中因各种原因停药超过3周者退出观察。

1.2.2中药组 给予芪藤地黄颗粒9g/次口服，2次/d，疗程6个月。

1.2.3西药组 给予缬沙坦胶囊(北京诺华制药有限公司，国药准字H20040217，80mg/粒)160mg/d于20：00顿服，疗程6个月。服药1周内监测血压，如出现低血压(低于90/60mmHg)，减量或停用CCB(苯磺酸氨氯地平5～10mg 1次/d，硝苯地平控释片30～60mg 1次/d)或α、β受体阻滞剂(盐酸他拉唑嗪1～4mg 1次/d、酒石酸美托洛尔片25～50mg 2次/d)，如停用上述药物后仍低血压者，缬沙坦胶囊减量至80mg/d。2周后复查肾功能及电解质，如SCr进行性升高超过基线值50%，且高于176．8μmol/L，缬沙坦胶囊减量至80mg/d，观察1周，如SCr下降，继续观察，如无下降，停药退出观察；随访中如血钾升高不超过6mmol/L，予对症降血钾治疗，如恢复正常，缬沙坦胶囊减至80mg/d服用1周观察血钾，正常者继续观察，异常者退出观察；如血钾超过6mmol/L，停用缬沙坦，对症降血钾治疗，退出观察。

1.3终止治疗标准 ①治疗过程中SCr倍增且大于442μmol/L，或达到ESRD(eGFR<15mL/min)，或开始肾脏替代治疗，或发生心血管事件或死亡。②受试者出现严重的不良事件或因不良事件受试者要求中断参与试验，或者因不良事件试验操作者认为受试者有必要中断试验。③发现受试者具有临床试验开始前未能查出的全身性疾病。④受试者或受试者的法定代理人对临床试验期间的治疗效果不满意而要求中断试验。⑤整个试验过程中参与者的依从性(配合试验程度)不足80%(本研究要求至少接受2个月以上的方案治疗)。⑥试验操作者或受试者违反试验原则。⑦受试者反悔参加临床试验。⑧对受试者无法进行随访观察。⑨在接受试验过程的治疗或疗程后的随访观察期间，未经负责医生的允许服用了会影响试验结果的药物。⑩其他：如因患急性病而需及时采取措施等，据研究负责人判断认为不适合继续进行试验时。

1.4观察指标 分别于治疗前及治疗后1，3，6个月观察如下指标：①主要评价指标，即各随访点24h尿蛋白定量(在留取24h尿液前3d内正常饮食，禁用利尿剂及输注白蛋白，采用双缩脲法检测)及尿蛋白较基线下降百分率。②次要评价指标，包括血肌酐、肾小球滤过率，计算肌酐升高百分率、肾小球滤过率降低百分率及肾功能进展(血肌酐升高超过基线值25%)的比例。估算肾小球滤过率(eGFR)采用简化MDRD公式。③实验室指标，包括肝功能、肾功能、电解质等。④症状积分及生存质量评分。主要症状按无、轻、中、重分别计为0，2，4，6分，次要症状按无、轻、中、重分别计为0，1，2，3分，主要症状和次要症状之和为总积分。生活质量评分采用世界卫生组织生存质量测定量表简表(WHOQOL-BREF)。

1.5疗效判定标准

1.5.1总体疗效评定标准 参照《中药新药临床研究指导原则》中消渴病(糖尿病)及慢性肾小球肾炎等内容制定。显效：临床症状消失，24h尿蛋白定量下降1/2以上，肾功能正常；有效：临床症状较治疗前好转，24h尿蛋白定量较治疗前下降不到1/2，肾功能指标正常；无效：临床症状未改善或恶化，24h尿蛋白定量较治疗前无下降或升高，肾功能进展。

1.5.2临床症状疗效判定标准 痊愈：症状与体征消失；显效：主要症状与体征由6分减至2分，次要症状或体征由3分减至1分；有效：主要症状与体征由6分减为4分，或由4分减为2分，次要症状与体征由3分减至2分，或由2分减至1分；无效：症状与体征改善不明显或加重。

2 结 果

2.13组治疗前后24h尿蛋白定量、血肌酐、肾小球滤过率比较 治疗1，3,6个月后，联合组24h尿蛋白定量均明显低于治疗前(P<0.05或P<0.01)；中药组治疗3，6个月后24h尿蛋白定量均明显低于治疗前(P<0.05和P<0.01)；西药组治疗前后24h尿蛋白定量比较差异无统计学意义。联合组治疗1，3，6个月后24h尿蛋白定量均低于中药组及西药组(P<0.05或P<0.01)，中药组治疗6个月后24h尿蛋白定量低于西药组(P<0.05)。治疗6个月后，联合组和中药组血肌酐水平均明显低于治疗前(P均<0.05)，肾小球滤过率明显高于治疗前(P均<0.05)，且改善情况均优于西药组(P均<0.05)，联合组和中药组比较差异无统计学意义；西药组治疗前后血肌酐及肾小球滤过率比较差异均无统计学意义。见表2。

2.23组治疗后尿蛋白下降百分率、血肌酐升高百分率及肾小球滤过率下降百分率、肾功能进展的比例比较 随治疗时间延长，联合组和中药组尿蛋白下降百分率逐渐升高(P<0.05和P<0.01)，血肌酐升高百分率、肾小球滤过率下降百分率及肾功能进展率逐渐降低(P<0.05或P<0.01)。联合组治疗1，3，6个月尿蛋白下降百分率均明显高于中药组及西药组(P<0.05或P<0.01)，中药组又高于西药组(P<0.05或P<0.01)。血肌酐升高百分率及肾小球滤过率下降百分率、肾功能进展率联合组明显低于中药组和西药组(P<0.05或P<0.01)，中药组又低于西药组(P<0.05或P<0.01)。见表3。

表2 3组治疗前后24h尿蛋白定量、血肌酐、肾小球滤过率比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与治疗前比较，P<0.01；③与联合组比较，P<0.05；④与联合组比较，P<0.01；⑤与西药组比较，P<0.05。

表3 3组治疗后尿蛋白下降百分率、血肌酐升高百分率及肾小球滤过率下降百分率、肾功能进展率比较 %

注：①与治疗1个月后比较，P<0.05；②与治疗1个月后比较，P<0.01；③与联合组比较，P<0.01；④与西药组比较，P<0.01。

2.33组治疗前后症状积分及生存质量评分比较 治疗6个月后，联合组和中药组症状积分均明显低于治疗前及西药组(P均<0.01)，但2组治疗后比较差异无统计学意义；西药组治疗前后症状积分比较差异无统计学意义。治疗3个月后，联合组和中药组生活质量评分均明显高于治疗前(P均<0.05)，但2组治疗后比较差异无统计学意义；治疗6个月后，联合组和中药组生活质量评分均明显高于治疗前及西药组(P<0.01和P<0.05)，且联合组高于中药组(P<0.05)。西药组治疗前后生活质量评分比较差异无统计学意义。见表4。

2.43组临床总疗效及症状疗效比较 联合组临床总有效率及症状改善总有效率均高于中药组和西药组(P<0.05和P<0.01)，中药组明显优于西药组(P均<0.05)。见表5及表6。

2.5不良反应 联合组中有4例初起服用雷公藤多甙后有轻度恶心、胃部不适，但继续服用后症状消失；有2例出现转氨酶升高，但未超过正常上限2倍，不影响观察。中药组有4例出现口干口渴，考虑与方剂中有大量生黄芪、熟地性偏温燥有关，未退出观察；1例出现鼻出血，退出观察，考虑与生黄芪升阳助火及水蛭破血逐瘀有关。西药组有3例出现血肌酐超过176.8μmol/L后退出观察，有1例血肌酐升高超过基线50%后退出观察，未见血钾升高者。

3 讨 论

糖尿病肾病发病机制比较复杂,至今尚不完全清楚,与遗传因素、高血糖相关代谢紊乱(多元醇通路活跃、蛋白质非酶糖基化、氧化应激增强、蛋白激酶C(PKC)激活)、高血压以及吸烟、血脂异常、饮食中蛋白摄入量和种类等多种因素有关[2]。糖尿病肾病蛋白尿的发病机制包括血流动力学改变、糖尿病肾脏结构和功能异常(系膜基质增多和肾小球基底膜增厚、足细胞损伤和功能异常、内皮细胞结构和功能异常、肾小管功能异常)[3]。目前糖尿病肾病的药物治疗主要集中于控制血糖、血压、血脂，保护肾功能，其中血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体阻滞剂(ARB)一方面通过改善肾小球内高压力、高灌注、高滤过减少尿蛋白；另一方面可减轻肾脏细胞外基质蓄积，减少肾脏局部炎症递质和趋化因子的产生和释放，减少巨噬细胞浸润，拮抗肾小球硬化及肾间质纤维化而延缓肾损害进展。但长期应用ACEI或ARB治疗高血压和糖尿病肾病，约40%的患者可出现醛固酮“逃逸现象”(血醛固酮恢复到治疗前水平，甚至更高)，最终使尿蛋白的排泄增加和肾功能的恶化加速。目前研究证实糖尿病肾病的机制除与慢性炎症有关外，还与免疫因素有关[4]。因此从调节免疫和抗炎角度治疗糖尿病肾病成为新的突破口。

表4 3组治疗前后症状积分及生存质量评分比较

注：①与治疗前比较，P<0.01;②与西药组比较，P<0.01;③与治疗前比较，P<0.05;④与中药组比较，P<0.05。

表5 3组治疗后临床总疗效比较 例(%)

注：①与中药组比较，P<0.05；②与西药组比较，P<0.01；③与西药组比较，P<0.05。

表6 3组治疗后症状改善疗效比较 例(%)

注：①与中药组比较，P<0.05；②与西药组比较，P<0.01；③与西药组比较，P<0.05。

雷公藤多甙片是从雷公藤中提取有效成分精制而成的片剂，具有抗炎、抑制免疫作用，目前已广泛用于治疗过敏性紫癜性肾炎、慢性肾小球肾炎、狼疮性肾炎等多种原发性和继发性肾小球疾病，可有效减少蛋白尿。动物研究发现，雷公藤多甙可降低糖尿病肾病大鼠肾小球组织中Ⅳ型胶原的表达，保护足细胞，减少尿蛋白，减轻糖尿病肾病大鼠肾脏炎症，抑制糖尿病肾病大鼠促炎细胞因子TNF-α的产生，增加抗炎细胞因子IL-4的表达，从而保护肾功能[5-7]。宋纯东等[8]认为雷公藤多甙片可影响早期糖尿病肾病大鼠肾组织中转化生长因子β的表达而保护肾脏功能。郑晓鹏[9]报道在常规治疗基础上加雷公藤多甙片可明显改善糖尿病肾病Ⅳ期患者尿清蛋白排泄率(UAE)、24h尿蛋白量，且无明显不良反应。池兴兰[10]研究发现雷公藤多甙片治疗糖尿病肾病患者6个月后能明显减低24h尿蛋白定量，升高白蛋白水平。

糖尿病肾病属中医 “水肿”“肾劳”等范畴。程益春认为糖尿病肾病病机为本虚标实,本虚以脾肾亏虚为主,标实主要责之瘀血、水湿、浊毒三者为患[11]。早期病变多为气阴两伤,肝肾亏虚,瘀血阻络，病延日久,伤阴耗气则气阴两虚为主,结局必然向阴阳两虚转化,其演变规律是阴虚—气阴两虚—阴阳两虚。此外,除本虚外还有标实的一面,有夹瘀、夹湿、夹湿浊的不同[12]，而气阴两虚兼血瘀是糖尿病肾病早、中期的主要证型。高建东等[13]研究发现益气活血汤(重用黄芪、当归、川芎、赤芍、桃仁、红花、地龙、丹参、大黄)加雷公藤多甙治疗糖尿病肾病能有效减少尿蛋白的排泄,降低高凝和高黏滞状态,逆转或阻止肾功能的减退。赵会娟等[14]应用虫草活血胶囊(冬虫夏草、黄芪、山茱萸、蒲公英、白花蛇舌草、益母草、川芎、丹参、红花、白茅根等)联合雷公藤多甙片治疗2型糖尿病肾病Ⅳ期亦取得较好疗效。本研究采用益气养阴活血法联合雷公藤多甙片治法同上述研究基本类似，其中芪藤地黄颗粒方中重用生黄芪益气，以熟地、山茱萸、山药、茯苓、泽泻、丹皮、金樱子、芡实滋阴补肾固精，鸡血藤、水蛭、熟大黄活血通络。现代药理研究证实上述中药单药均对糖尿病或肾病有益处，其中黄芪煎剂和黄芪多糖具有保肝、改善肾功能、利尿、改善血流变等作用[15]；鸡血藤可对抗动脉粥样硬化，降低血管阻力，同时还可使红细胞增加，血红蛋白升高；水蛭可防止血栓形成，溶解血栓；熟大黄有抗血栓形成作用；熟地黄可抗衰老，降血糖，升高外周白细胞；山茱萸可降糖，抗血栓形成，扩张外周血管，升高白细胞；山药有降血糖、增强免疫作用；茯苓有明显利尿作用；泽泻除有利尿作用外，还有降糖、抗炎作用。本研究结果显示，联合组和中药组总有效率、症状改善率、尿蛋白下降百分率均高于西药组，血肌酐升高百分率及肾小球滤过率下降百分率、肾功能进展的比例均低于西药组，尿蛋白、血肌酐、肾小球滤过率及生活质量评分改善情况均优于西药组；且联合组血肌酐升高百分率及肾小球滤过率下降百分率、肾功能进展的比例均低于中药组，总有效率、症状改善率、尿蛋白下降百分率均高于中药组，尿蛋白、生活质量评分改善情况均优于中药组，血肌酐和肾小球滤过率联合组和中药组比较差异无统计学意义。提示芪藤地黄颗粒联合雷公藤多甙片可明显减少尿蛋白，减缓肾功能恶化，提高患者生活质量。

本研究设计中增加了单纯中药治疗组，更能说明中药联合雷公藤多甙片的治疗优势，而且在治疗结果方面不仅分析了尿蛋白定量、肾功能，而且在症状积分及生活质量评价方面做了评估，更能突出本方法的先进性及实用性。但仍需要扩大样本量，延长观察时间，并进一步比较中药联合雷公藤多甙片和单纯应用雷公藤多甙片之间的疗效差异，以使研究结果更有说服力，更有指导意义。

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Clinical study of Qi Teng Dihuang granule combined with Tripterygium Wilfordii Polyglucosides on diabetic nephropathy stage IV

WANG Xiaoqiang, LIU Gang

(Huairou District Hospital of Traditional Chinese Medicine，Beijing 101400, China)

Objective It is to study the clinical curative effect of Qi Teng Dihuang granule combined with Tripterygium Wilfordii Polyglucosides on diabetic nephropathy stage Ⅳ.Methods 72cases of diabetic nephropathy stage Ⅳ were randomly divided into combination group, Chinese medicine group and western medicine group, each group had 24cases.Every group received dietary control, hypoglycemic, lipid-lowering, antihypertensive and other basic therapy.In addition, the combination group was treated by Qi Teng Dihuang granule combined with Tripterygium wilfordii, traditional Chinese medicine group was treated by QiTeng Dihuang granule alone,while the western medicine group was treated by Valsartan capsules alone, period of treatment was 6months.Finally, clinical symptoms, 24hours urine protein, serum creatinine, estimated glomerular filtration rate and quality of life scale score before treatment, after treatment for 1months, 3months and 6months were recorded.The percentage of decreased urinary protein, creatininepercentage, the percentage decline in glomerular filtration rate and renal function of the proportion of progress were calculated.Results The efficacy of the combination group was significantly better than that of the traditional Chinese medicine group and western medicine group(P<0.05), while that of the traditional Chinese medicine group was better than western medicine group (P<0.05).The combination group was significantly better than the traditional Chinese medicine group and the Chinese medicine treatment group was better than western medicine treatment group in decreasing 24hours urine protein and increasing quantity and quality of life score (P<0.05).The efficacy of the combination group was the same with the traditional Chinese medicine group in declining creatinine, increasing glomerular filtration rate and improving symptoms.The western medicine treatment group compared with those before treatment had no obvious effect.Conclusion Qi Teng Dihuang granule combined with Tripterygium Wilfordii Polyglucosides in the treatment of diabetic nephropathy in stage Ⅳ is superior to traditional Chinese medicine and western treatment medicine used only, but this result need further study to confirm.

Qi Teng Dihuang granules; Tripterygium Wilfordii Polyglucosides; diabetic nephropathy in phase Ⅳ

王小强，男，主任医师，主要从事糖尿病及其并发症、肾病的临床研究及诊疗工作。

刘刚，E-mail：13811550336@139.com

北京中医药大学东直门医院医疗管理集团科研交流与合作项目(2011YLJT-020)

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.19.003

R587.2

A

1008-8849(2015)19-2060-05

2015-02-18