火把花根片治疗2型糖尿病肾病的疗效及对血清HGF、尿TGF-β1水平的影响

王丽娟，范丽萍，殷美琦，罗 玫，余江毅

(1.江苏省中医院，江苏 南京 210029；2.南京中医药大学第一临床医学院，江苏 南京 210029；3.江苏省苏州市中医院，江苏 苏州 215000)

火把花根片治疗2型糖尿病肾病的疗效及对血清HGF、尿TGF-β1水平的影响

王丽娟1，范丽萍2，殷美琦3，罗 玫1，余江毅1

(1.江苏省中医院，江苏 南京 210029；2.南京中医药大学第一临床医学院，江苏 南京 210029；3.江苏省苏州市中医院，江苏 苏州 215000)

目的观察火把花根片治疗糖尿病肾病(DN)的疗效及对患者血清肝细胞生长因子(HGF)、尿TGF-β1水平的影响。方法将临床期DN患者随机分为2组，对照组30例给予厄贝沙坦胶囊每次150mg早晨空腹口服，治疗组30例在对照组的基础上加服火把花根片，每次4片，每日早中晚饭后30min口服。观察2组治疗前后临床症状，尿微量白蛋白(mALB)、肝酐(Cr)、尿微量白蛋白/肌酐值(ACR)、24h尿蛋白定量(UTP)、TGF-β1及血清HGF变化情况。结果治疗后治疗组临床症状均显著改善(P<0.05)，对照组仅夜尿增多、口干症状明显改善(P均<0.05)，治疗组倦怠乏力、水肿、腰酸痛、尿频、口干症状改善情况均明显优于对照组(P均<0.05)；2组治疗后中医证候积分均显著改善(P均<0.01)，且治疗组改善情况优于对照组(P均<0.01)；2组治疗后尿ACR、UTP 、TGF-β1均下降(P均<0.05)，血清HGF水平均升高(P均<0.05)，且治疗组改善幅度明显优于对照组(P均<0.05)。Pearson相关分析显示血清HGF 和尿TGF-β1呈负相关(r=-0.264，P<0.05)。结论火把花根片联合厄贝沙坦胶囊可显著改善DN患者临床症状，降低尿ACR、UTP及TGF-β1水平，提高血清HGF水平，可能延缓DN进展。

糖尿病肾病；火把花根片；血清HGF；尿TGF-β1

糖尿病肾病(diabetic Nephropathy,DN)是糖尿病常见的严重微血管并发症之一，是一种进展性肾脏疾病。糖尿病患者一旦出现肾功能损害，其发展速度将远快于其他肾小球疾病，最终将导致肾衰竭。据相关统计结果显示，DN进展至终末期肾病(end-stage renal disease,ESRD)的速度约是其他肾脏病的14倍[1]。随着糖尿病在全球范围的爆发流行，DN的早期防治刻不容缓。本研究通过观察中成药火把花根片对2型DN患者血清肝细胞生长因子(HGF)及尿TGF-β1水平的影响，评价火把花根片干预DN的临床疗效，并探索可能的作用机制。

1 临床资料

1.1一般资料 选取2012年3月—2013年6月江苏省中医院内分泌科门诊及病房就诊的临床期DN患者60例，均符合DN诊断标准：①明确的糖尿病病史；②持续性或间歇性蛋白尿，伴或不伴肾功能损害；③除外其他原因引起的肾脏损害；④并发特异性视网膜病变，有利于确立DN诊断。尿白蛋白排泄率(UAER)持续>200μg/min或尿蛋白定量>0.5g/24h。中医辨证为气阴两虚、湿瘀阻络证：倦怠乏力，下肢水肿，腰酸痛，尿频，夜尿增多，口干，舌质紫，苔薄。患者空腹血糖(FBG)≤8.0mmol/L，餐后2h血糖(2hPG)≤10.0mmol/L，血压≤140/90mmHg(1mmHg=0.133kPa)，血肌酐(SCr)≤176μmol/L，年龄30～70岁。本研究经江苏省中医院伦理委员会审查并批准，所有受试者均签署知情同意书。将患者完全随机分为治疗组及对照组，每组30例，2组患者年龄、性别构成比、糖尿病病程、体质量指数(BMI)、糖代谢指标[FBG、2hPG、糖化血红蛋白(HbA1c)]、脂代谢指标(TG、TC、LDL-C、HDL-C)、血压(SBP、DBP)、血SCr等比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表1。

表1 2组一般资料比较

组别n2hPG/(mmol/L)HbA1c/%TC/(mmol/L)TG/(mmol/L)LDL-C/(mmol/L)HDL-C/(mmol/L)SCr/(μmol/L)治疗组308．57±1．147．58±0．625．48±1．522．78±0．903．47±1．101．14±0．31101．04±35．52对照组308．49±0．917．39±0．495．40±1．282．67±1．043．37±1．051．20±0．3493．16±33．20

1.2治疗方法 2组降糖、降压、调脂等基础治疗保持不变，并指导患者饮食及运动。对照组给予厄贝沙坦胶囊(赛诺菲安万特公司，150mg/粒)，每次150mg，早晨空腹口服。治疗组在对照组的基础上加服火把花根片(昆明山海棠片，重庆市中药研究院制药厂，0.18g/片)，每次4片，早中晚饭后30min口服。2组均连续服药3个月。

1.3观察指标 ①采用酶联免疫法(ELISA)法测定血清HGF、尿TGF-β1，试剂盒购自美国Ebioscience公司，测定按说明书严格规范操作。②采用Olympus AU2700全自动生化分析仪测定血糖(FBG、2hPG)、血脂(TG、TC、LDL-C、HDL-C)、血SCr、尿微量白蛋白/肌酐值(ACR)、UTP；高效液相色谱法检测HbA1c。③治疗前后按照中医症状体征量化分级标准进行量化评分。a.倦怠乏力：无为0分，不耐劳力为1分，可坚持轻体力劳动为2分，勉强支持日常活动为3分；b.水肿：无为0分，晨起颜面水肿为1分，下肢持续水肿为2分，四肢持续水肿为3分；c.腰酸痛：无为0分，劳累后腰痛为1分，持续性腰困痛为2分，持续性腰背困痛为3分；d.尿频：无为0分，有为1分；e.夜尿增多：无为0分，有为1分；f.口干：无为0分，有为1分；g.舌质紫：无为0分，有为1分。

1.4统计学方法 采用SAS 8.0统计软件进行统计分析，计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用2检验或Wilcoxon秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组治疗前后中医临床症状积分比较 2组治疗前各项症状积分及总积分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后治疗组倦怠乏力、水肿、腰酸痛、尿频、夜尿增多、口干、舌质紫均显著改善(P均<0.05)，对照组仅夜尿增多、口干症状明显改善(P均<0.05)；且治疗组治疗后倦怠乏力、水肿、腰酸痛、尿频、口干症状改善情况均明显优于对照组(P均<0.05)，2组夜尿增多、舌质紫症状改善情况比较差异无统计学意义(P均>0.05)。见表2。2组治疗后中医证候积分均较治疗前显著改善(P均<0.01)，且治疗组改善程度优于对照组(P<0.01)。见表3。

2.22组治疗前后生化指标比较 2组治疗前尿ACR、UTP、TGF-β1及血清HGF水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后2组各指标均较治疗前明显改善(P均<0.05)，且治疗组尿ACR、UTP、TGF-β1下降幅度明显优于对照组(P均<0.05)，血清HGF上升幅度明显优于对照组(P均<0.01)。见表4。

2.3血清HGF与尿TGF-β1相关性分析 Pearson 相关分析显示血清HGF和尿TGF-β1呈负相关(r=-0.264，P<0.05)。见图1。

3 讨 论

DN又称糖尿病肾小球硬化症，是一种以微血管病变为主的肾小球病变。随着糖尿病发病率的逐年上升，DN的发病人数也在不断增加。据美国肾脏资料系统(USRDS)的统计，超过43%的ESRD由糖尿病所致，且糖尿病所致ESRD比例在逐年上升，伴有ESRD的患者5年生存率小于20%。

表2 2组治疗前后症状积分比较 例

表3 2组治疗前后中医证候总积分比较分)

注：①与治疗前比较，P<0.01;②与对照组比较，P<0.01。

现代医学研究认为DN的发病机制主要与长期持续高血糖导致的肾脏血流动力学改变、蛋白非酶糖基化、多元醇通路激活、脂代谢紊乱、氧化应激、细胞因子和生长因子等释放、遗传因素等有关[2]，但其确切发病机制仍未阐明。DN的最主要特征是肾小球硬化，表现为系膜区细胞外基质(ECM)蛋白积聚导致的弥漫性或结节性纤维化[3]。新的观点认为，炎症参与了DN的发生和发展。炎症因子包括肿瘤坏死因子α(TNF-α)及其他递质或许能刺激肾小球细胞增加ECM蛋白的产生或减少ECM蛋白的降解[4]。

表4 2组治疗前后生化指标比较

注：①与治疗前比较，P<0.01；②与对照组比较，P<0.05；③与对照组比较,P<0.01。

图1 HGF和TGF-β1的相关性

随着对DN炎症机制的逐步认识，越来越多的药物肾保护作用被确认来源于其抗炎效应。火把花根片是昆明山海棠的根制成的中成药，其具有抗炎、抗免疫作用，临床上主要用于慢性肾小球肾炎、类风湿关节炎、红斑狼疮等自身免疫性疾病的治疗，其对DN的治疗运用较少。

本研究发现，治疗后治疗后口干、倦怠乏力、水肿、腰酸痛、尿频、夜尿增多、舌质紫症状均明显改善，而对照组仅夜尿增多、口干症状改善；且治疗组倦怠乏力、水肿、腰酸痛、尿频、口干症状改善情况明显优于对照组。2组治疗后中医症候总积分及尿ACR、UTP均明显下降，且治疗组下降更为显著。说明在降糖、降压、抑制肾素-血管紧张素系统活性基础上，联合运用中药火把花根片可明显改善患者临床症状，降低UAER。

本研究还发现，火把花根片联合厄贝沙坦胶囊可明显升高血清HGF水平及降低尿TGF-β1水平，Pearson相关分析显示血清HGF和尿TGF-β1呈负相关。HGF是一种多效性因子，其可通过抑制TGF-β1等致纤维化生长因子来诱导基质的降解，减轻肾小球硬化和间质纤维化，改善肾功能，延缓DN进展[5]。而在众多促纤维化的因子中，TGF-β1被认为是最重要的促纤维化因子之一，它在肾小球硬化和肾间质纤维化中扮演着极为重要的角色[6]。本研究推测火把花根片可能通过升高HGF水平及下调TGF-β1的水平，从而促进肾小球基底膜免疫复合物的沉积，诱导基质的降解，减少间质炎症细胞浸润，防止肾小球硬化及小管间质纤维化，从而减少蛋白尿的排泄，改善肾脏功能。这也从另一个角度证明了炎症机制在糖尿病肾小球硬化症中的重要作用[7]。

综上所述，在厄贝沙坦胶囊治疗基础上联合火把花根片防治临床期DN疗效较好，HGF和TGF-β1的相互平衡可能在肾脏纤维化中起决定性作用，目前尚无中医药调控HGF、TGF-β1干预DN炎症反应的研究，加强对炎症机制及其治疗方法的研究，寻求有效延缓、逆转DN向ERSD发展的有效药物可能为DN的防治开辟新的思路。

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Effect of colquhounia root tablet on type 2diabetic nephropathy and the levels of serum HGF and urine TGF-β1

WANG Lijuan1, FAN Liping2, YIN Meiqi3, LUO Mei1, YU Jiangyi1

(1.Jiangsu Province Hospital of TCM, Nanjing 210029, Jiangsu, China; 2.The First Clinical Medical College of Nanjing University of TCM, Nanjing 210029, Jiangsu, China; 3.Suzhou Hospital of TCM, Suzhou 215000, Jiangsu, China)

Objective It is to observe the curative effect of colquhounia root tablet on type 2diabetic nephropathy (DN) and the effect on the levels of serum HGF and urine in the patients.Methods The DN patients in clinical stage were randomly divided into 2groups, the control group with 30cases were given irbesartan capsule 150mg by oral administration on an empty stomach in the morning, and the treatment group was given colquhounia root tablet 4pills per time by oral use in 30min after the three meals.The changes of clinical symptoms, mALB, Cr, ACR, 24hUTP, TGF-β1and serum HGF before and after treatment in both group were observed.Results All the clinical symptoms were significantly improved in treatment group after treatment (P<0.05), but in the control group, only increased urination frequency, and dry moth were significantly improved (P<0.05).The improvements of symptoms such as lassitude, asthenia, edema, back ache, frequent urination and dry mouth in the treatment group were much better than that in the control group (P<0.05).The syndrome scores of TCM in both groups were significantly improved after treatment (P<0.01), and the improvements were more better in the treatment(P<0.01).The levels of urine ACR, UTP, TGF-β1were decreased, while the level of serum HGF increased after treatment in both groups, and the improvements were more obviously in treatment group (P<0.05).Pearson relative analysis showed that serum HGF was negative related with urine TGF-β1(r=-0.264,P<0.05).Conclusion Colquhounia root tablet combined with irbesartan capsule can significantly improve clinical symptoms of the patients with DN, decrease the levels of urine ACR, UTP, TGF-β1and increase the level of serum HGF, this may possible delay the development of DN.

diabetic nephropathy; colquhounia root tablet; serum HGF; urine TGF-β1

王丽娟，女，主治中医师，主要从事糖尿病及其并发症中西医结合诊治。

余江毅，E-mail：suxin218@sohu.com

江苏省中医药管理局资助项目(LZ11021)

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.19.002

R587.2

A

1008-8849(2015)19-2057-04

2015-01-30