替米沙坦对冠心病合并轻度高血压患者颈动脉内膜中层厚度及炎症因子的影响

王明毅++++++张宇静++++++徐建++++++杨新滨++++++冯丰

[摘要] 目的 比较替米沙坦和氨氯地平对冠心病合并轻度高血压患者颈动脉内膜中层厚度（IMT）及炎症因子的影响。 方法 选取冠心病合并轻度高血压患者150例随机分为两组，氨氯地平组（n=75，口服氨氯地平5 mg+阿托伐他汀钙20 mg，1次/d），替米沙坦组（n=75，口服替米沙坦80 mg+阿托伐他汀钙20 mg，1次/d），共治疗1年，比较治疗前后两组患者血压、IMT、hs-CRP及MMP-9水平。 结果 两组治疗后较治疗前收缩压及舒张压均降低，差异有统计学意义（P<0.05）。替米沙坦组治疗12个月的IMT小于基础值（P<0.05）。替米沙坦组治疗12个月的hs-CRP及MMP-9均低于治疗前及氨氯地平组，差异均有统计学意义（P<0.05）。 结论 替米沙坦应用于冠心病合并轻度高血压患者的抑制炎症反应作用优于氨氯地平，其在降压达标基础上抑制炎症反应，延缓颈动脉内膜增厚进程，其临床获益更大。

[关键词] 冠心病；高血压；替米沙坦；氨氯地平；炎症反应

[中图分类号] R541.4 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2014）12（b）-0071-03

近年来，随着人们对心血管疾病多重危险因素以及心、脑、肾靶器官保护的认识不断深入，高血压的防控逐渐成为治疗的焦点。高血压是促进动脉粥样硬化发生、发展的重要因子[1]，病变多累及大、中动脉，包括心脏的冠状动脉、头部的脑动脉等[2]。血管内皮损伤、LDL-C在血管壁沉积、氧化应激、炎症反应等病理过程均参与动脉粥样硬化的过程[3-4]。本研究比较冠心病合并高血压患者应用替米沙坦或钙通道阻滞剂对颈动脉内膜中层厚度（intima-media thickness，IMT）及炎症因子的影响，探讨冠心病合并高血压患者应用替米沙能否进一步获益。

1 资料与方法

1.1 一般资料

随机入选2010年1月～2013年12月于本院住院行冠脉造影证实冠状动脉粥样硬化且至少有1支狭窄>50%，合并高血压患者150例。高血压的诊断符合2010年中国高血压防治指南，入选病例均为原发性高血压未服用过降压药物。随机分为替米沙坦组75例，男性49例，女性26例，平均年龄（66.3±6.8）岁，吸烟42例，脑血管病史6例，糖尿病病史20例；氨氯地平组75例，男性45例，女性30例，平均年龄（65.4±7.7）岁，吸烟40例，脑血管病史5例，糖尿病病史16例。两组的性别、年龄、吸烟史、糖尿病史及脑血管病史等基础资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。所有入选患者治疗前均签署由本院伦理委员会核准的知情同意书。

排除标准：①急性冠脉综合征；②急性脑梗死2周以内；③心房颤动、严重心功能不全（NYHA Ⅲ～Ⅳ级）；④继发性高血压；⑤合并肿瘤、重症感染者、风湿活动、关节炎、结缔组织病、血液系统疾病；⑥严重肝、肾、心功能不全者；⑦因加用其他药物可能对观察指标产生影响者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 氨氯地平组口服氨氯地平（辉瑞制药业有限公司，批号：B01000128）5 mg+阿托伐他汀钙（大连辉瑞分装，批号：B01003908）20 mg，1次/d；替米沙坦组口服替米沙坦（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，批号：H20090660）80 mg+阿托伐他汀钙20 mg，1次/d，共治疗1年，目标血压值140/90 mm Hg以下。

1.2.2 实验室检查 ①hs-CRP测定：入选次日空腹及治疗后3、6、12个月日晨起空腹留取静脉血3～4 ml，分离血清，采用免疫散射比浊法，应用IMMAGE免疫化学系统测定hs-CRP值。②MMP-9测定：入选次日空腹及治疗后3、6、12个月，抽取清晨空腹静脉血，置入枸橼酸钠抗凝管中3000 r/min，离心10 min后提取上层血浆，-80℃冰箱备用，采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定MMP-9浓度。

1.2.3 IMT测定 由有经验超声室医师专人操作。受试者检查前休息15～20 min。在左室收缩末期及舒张末期，每侧分别测量3个心动周期，取其平均值为颈动脉IMT值。分别测量入院时、3个月、6个月、12个月的IMT值。

1.3 统计学处理

采用SPSS 20.0统计软件对数据进行分析和处理，计量资料以x±s表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验或Fisher确切概率法，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后血压的比较

两组治疗后较治疗前收缩压及舒张压均降低，差异有统计学意义（P<0.05）；两组治疗后血压比较差异无统计学意义（P>0.05）（表1）。

表1 两组治疗前后血压的比较（mm Hg，x±s）

与同组治疗前比较，*P<0.05

2.2 两组治疗前后IMT的比较

两组各时间点IMT比较差异无统计学意义（P>0.05）；替米沙坦组治疗12个月的IMT小于基础值（P<0.05）（表2）。

表2 两组治疗前后IMT的比较（mm，x±s）

与同组基础值比较，*P<0.05

2.3 两组治疗前后hs-CRP及MMP-9的比较

替米沙坦组治疗12个月的hs-CRP及MMP-9均低于治疗前及氨氯地平组，差异均有统计学意义（P<0.05）（表3）。

2.4 随访期间两组终点事件发生率的比较

随访期间，失访4例，替米沙坦组2例出现药物不耐受停药，1例发生非心源性死亡；氨氯地平组1例出现药物不耐受停药，1例发生急性心肌梗死，两组终点事件发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

高血压可损害内皮功能促使粥样斑块形成和发展[5]。替米沙坦作为新型血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，同时作为过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）激动剂，在血管壁细胞有抗感染作用，能延缓动脉硬化病变[6-8]。CRP不仅是反映炎症反应的指标，其本身还促进炎症反应及斑块破裂[9]，是动脉斑块形成的重要因素[10]。动脉粥样斑块的稳定性由细胞外基质（extra cellular matrix，ECM）的代谢平衡决定，当ECM降解大于合成时，可诱发动脉粥样斑块破裂[11]。研究证实，MMP-9作为MMP的一员，其血清水平与颈动脉粥样硬化和斑块易损破裂有关[12]。

本研究通过对比钙通道阻滞剂与ARB类药物对颈动脉内膜与炎症的影响，进一步探讨ARB类药物在降压达标的同时，对于抑制炎症反应及颈动脉IMT的作用，发现ARB类药物对于冠心病合并高血压患者的临床获益，其不仅能控制血压，还能抑制炎症反应，减缓大动脉内膜增生，延缓动脉硬化进程，稳定动脉硬化斑块。在本研究中，对于轻度高血压患者，单用替米沙坦或氨氯地平，与服药前相比，两组患者血压均达标，差异有统计学意义，两组治疗后血压比较差异无统计学意义，说明两组患者单剂量服用替米沙坦或氨氯地平均可达标。氨氯地平组与替米沙坦组均降低IMT，该结果可能与应用他汀类调脂药物有关，而替米沙坦组颈动脉IMT减少具有统计学意义，考虑为ARB类药物与他汀类药物联用的效果，其临床获益更大，可能作用机制为替米沙坦通过抑制炎症反应过程，延缓动脉硬化进程。研究发现，替米沙坦组hs-CRP及MMP-9浓度明显下降，与用药前及与氨氯地平组相比差异有统计学意义，说明替米沙坦与氨氯地平相比具有抑制炎症反应的作用。替米沙坦可能通过以下途径参与炎症反应：①通过阻断血管紧张素系统，发挥抗氧化应激、抗细胞增殖及细胞炎性作用；②通过增强胰岛素敏感性，干扰动脉硬化形成。本研究通过证实，在联用他汀类调脂药物的基础上，与氨氯地平相比，替米沙坦组能有效控制血压，抑制炎症反应，逆转颈动脉IMT，对于轻度高血压合并冠心病患者的临床获益更大。

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（收稿日期：2014-09-12 本文编辑：李亚聪）