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阿尔茨海默病病因病机研究进展

2015-01-25李国徽凌麦凤香贾孟辉宁夏医科大学附属银川市中医医院宁夏银川75000

中国老年学杂志 2015年20期
关键词:病因病机阿尔茨海默病研究进展

李国徽 陈 凌麦凤香 贾孟辉(宁夏医科大学附属银川市中医医院,宁夏 银川 75000)



阿尔茨海默病病因病机研究进展

李国徽陈凌1麦凤香贾孟辉2(宁夏医科大学附属银川市中医医院,宁夏银川750001)

〔关键词〕阿尔茨海默病;病因病机;研究进展

1宁夏医科大学总医院2银川市第一人民医院

第一作者:李国徽(1979-),男,副主任医师,医学硕士,主要从事脑血管

病临床和科研工作。

阿尔茨海默氏病(AD)又称老年性痴呆,是多因素引起的原发性中枢神经系统退行性疾病,皮质、海马的神经元脱失是其主要的病理特征之一。痴呆在老年人的疾病谱和死亡谱中被列为仅次于心血管、肿瘤和脑血管疾病之后的第四位死亡杀手,全球估计有1500万人患此病且数目还在逐年上升〔1~3〕。我国已步入老龄化社会,由于人口多、基数大,因此加强AD的研究具有重大的现实意义,本文现将近年来AD病因病机从环境因素和自身因素两个方面综述如下。

1 环境危险因素致病

各种复杂环境可能直接或间接地疾病,对人们的健康产生危害,对老年人的影响尤甚。所以AD的环境危险因素很复杂,大体上包括社会环境因素、感染因素和金属元素因素3个方面。

1. 1感染因素病毒作为独立的致炎症物质,可引发神经细胞的损伤与死亡〔4〕。由于Creutzfeldt Jakob病和Kure病均是由病毒引起的慢性神经变性疾病,其临床表现和病理改变与AD有许多相似之处,所以人们自然提出AD可能与病毒感染有关,支持这种学说的依据是:在神经细胞培养中,已研究发现许多病毒感染性疾病可在形态学上发生类似AD的神经纤维缠结和老年斑,如羊搔痒症,其临床表现有痴呆症状。在单纯疱疹脑炎、亚急性硬化性全脑炎和狂犬病的脑组织病理检查中也发现了神经缠结,这也进一步支持AD与病毒感染有关。但时至今日,人们尚未从AD患者脑组织中真正找到病毒。

1. 2金属元素因素铝是一种低毒且人体非必需的微量元素,它是多种酶的抑制剂,过量时能影响蛋白质的合成与神经递质释放,能使脑内酶的活性受到抑制,长期过量摄入的铝可进入脑内取代钙镁离子,同氨基酸链上的谷氨酸和精氨酸的羧基结合形成谷氨酸铝盐或精氨酸铝盐的稳定复合物,沉积于大脑皮质、海马和杏仁核内等部位,激发自由基链式反应,损伤神经元和胶质细胞,引发痴呆〔5〕。钙是人体的一种必需元素,当患AD时神经细胞钙平衡失调,造成钙内流使胞内Ca2+超载,导致神经细胞的损伤与凋亡。锌是许多蛋白质、核酸合成酶的组成成分,能促进细胞更新、增加免疫功能、强化记忆力、延缓脑的衰老,但当锌过量时可引起可溶性蛋白质聚积成块。其他如钠、铜、铁等的过量和不足都可影响神经细胞的代谢平衡,促使痴呆的发生〔6,7〕。

1. 3社会环境因素近年来,环境污染因素,尤其是可吸入细颗粒物在AD的发病中受到重视,国外学者研究发现长期居住在汽车尾气污染较严重社区的老年女性的认知功能下降〔8〕,碳粒值比美国国家标准基线每增加1倍,简易智能量表(MMSE)评分小于25分者将增加1. 3倍〔9〕。老年人短期或长期暴露于PM2. 5之后的总体认知、词语记忆、词语流畅度、记忆和注意力均会下降,下降程度与PM2. 5浓度呈正相关。目前,认为PM2. 5引起AD等认知障碍的可能机制是PM2. 5通过产生炎性因子导致慢性呼吸道系统性损伤,影响血脑屏障,启动神经免疫反应,从而产生慢性氧化应激。两种机制也可协同刺激脑部产生炎性反应,从而导致神经功能异常及老年斑形成〔10〕。

个体的文化程度、生活、家庭与痴呆有一定关系,文盲和小学文化程度的痴呆发病率明显高于初中以上〔11〕,生活不规律,嗜好烟酒、经济困难、思想包袱重、缺乏锻炼,丧偶、独居是痴呆的易发因素〔12〕。

2 自身因素致病

2. 1遗传因素研究证明,AD与遗传有关,约25%~40%的病例有家族史,遗传病学证实AD是一种常染色体多基因显性遗传病,至少5种基因的突变或多形性与AD有关,多基因突变可加速神经元缠结和老年斑的形成,促进AD病情进展。位于21号染色体的APP基因、14号染色体的PS1基因和1号染色体的PS2基因与早发型AD有关,位于12号染色体的A2M基因、19号染色体的tau基因和ApoE基因与迟发型AD关系密切〔12〕,ApoE4基因可增加男性患AD的风险,而ApoE2对早发型AD有保护作用〔13〕。血管紧张素转换酶基因、sortiln相关受体等8个AD的候补基因均参与了AD的发病过程〔14〕。

2. 2兴奋性氨基酸及神经递质因素近年来研究表明AD的发生、发展与兴奋性氨基酸Glu的毒性作用相关〔15〕;可儿茶酚氨(CAs)的生成不足、在组织中的含量过低,可降低神经细胞的抗凋亡、抗免疫应激、抗损伤的能力〔16,17〕。CAs在体内主要包括NE、E和DA,其神经元广泛分布在中枢神经系统中,老年人学习、记忆力减退以及AD的发生与中枢肾上腺素能神经功能衰退有直接关系。酪氨酸羟化酶(TH)存在于CAs能神经元胞质中,是CAs合成的关键限速酶,其活性低、反应速度慢、专一性强,在脑内主要作用于底物酪氨酸。当TH含量下降,可导致CAs合成不足,在老年人中可表现为学习、记忆能力下降。

Glu是哺乳动物中枢神经系统中最重要的兴奋性递质,Glu及其受体参与了突触的发生、延伸及以突触可塑性调节,异常的Glu及GluR介导了小胶质细胞的神经毒损害,引起G蛋白传导通路的改变,参与了自由基损害的细胞凋亡过程。持续释放的异常Glu导致的“弱兴奋毒性”可能是神经元死亡的“最后旅程”〔18〕。

2. 3内分泌及代谢因素国外学者Paga研究发现使用雌激素的人发生痴呆的危险性较不用者低,提示雌激素可保护胆碱能神经元。Hayer认为正常脑衰老伴随轻微的能量生成降低,神经细胞代谢供需失衡,因此,脑能量代谢降低可能是AD发病的危险因素。高同型半胱氨酸血症也是AD的独立危险因素〔19,20〕,其病理机制与氧化应激增加、海马回萎缩、脑血管病变以及大脑神经元的直接损伤等有关。Wehr等认为胆固醇与AD的发生密切相关,其机制是高胆固醇血症可降低a-分泌酶途径,导致毒性β-淀粉样蛋白(Aβ)的沉积〔21〕。

2. 4年龄、性别因素AD发病率在60~70岁之间缓慢升高,71~80岁之间快速增长,80~85岁为顶峰,而90岁以上反而减少〔2〕。

2. 5其他疾病因素体力运动障碍、低舒张压、糖尿病、缺血性心脏病,脑卒中和心房纤维颤等亦能增加发生AD的概率〔22〕。

就本试验结果而言,转基因大豆SHZD32-01在存活率、株高和覆盖度等多个方面略弱于其他2种大豆或相当,但根据中华人民共和国农业部2031号公告中的公式计算得到的其繁育系数反而整体上高于其他2种大豆,主要是因为该公式未考虑到结实的株数,建议在评测大豆的繁育能力时综合考虑其存活率,以使结果更有参考价值。

总之,AD的发生、发展是多因素、多机制联合作用的结果,而任何单一药物的实验研究或临床应用都是针对AD的某一病因病机,目前临床治疗只能延缓病程,很难从根本、整体上预防、阻断AD的发生和进展;新药、新技术由于开发难度大,治疗费用高,多滞留于实验阶段;多药联合,多途径干预实验研究开展甚少,多药联合治疗的效价比、安全性也尚待评价。

3参考文献

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〔2014-09-11修回〕

(编辑郭菁)

基金项目:国家自然科学基金资助项目(No.81260568);国家“十二五”重点专科支持项目(ZJ3001kf060);宁夏自然科学基金资助项目(NZ09176)

〔文章编号〕1005-9202(2015)20-5955-03;

doi:10. 3969/j. issn. 1005-9202. 2015. 20. 138

〔文献标识码〕A

〔中图分类号〕R749. 16

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