人尿激肽原酶降低短暂性脑缺血发作患者发生脑梗死风险的临床疗效

于　明　韩　薇　徐　平夏海平陈　强刘　娜(江苏大学附属医院神经内科，江苏　镇江　00)



人尿激肽原酶降低短暂性脑缺血发作患者发生脑梗死风险的临床疗效

于明韩薇徐平1夏海平1陈强2刘娜2
(江苏大学附属医院神经内科，江苏镇江212002)

〔摘要〕目的探讨人尿激肽原酶(尤瑞克林)减少短暂性脑缺血发作(TIA)向脑梗死转变的临床疗效。方法将152例首诊为TIA患者分为常规治疗组(针对不同发病机制给予抗凝、抗血小板聚集和他汀类药物等治疗)和尤瑞克林治疗组(在常规治疗基础上静脉滴注尤瑞克林0. 15 PNA单位/d)。所有患者均进行颈动脉、椎动脉和心脏彩色多普勒超声，心电图或24 h动态心电图，头颅磁共振成像(MRI)和磁共振血管造影(MRA)、颈部血管MRA等检查;并行血常规、凝血常规、血液流变学、血糖、血脂、肝肾功能、心肌酶谱等检测。同时，利用ABCD3-Ⅰ进行脑梗死风险评估(分为低危组、中危组和高危组)，并于90 d观察脑梗死的发生率。结果给予尤瑞克林治疗与常规治疗的低危组TIA患者90 d脑梗死的发生率相比较无统计学意义(P＞0. 05);而给予尤瑞克林治疗的中、高危组TIA患者90 d脑梗死的发生率均明显低于常规治疗组(P＜0. 05)。结论尤瑞克林可以显著降低中高危TIA患者90 d发生脑梗死的风险。

〔关键词〕人尿激肽原酶;短暂性脑缺血发作

1镇江市第四人民医院神经内科2镇江市第一人民医院神经内科

第一作者:于明(1972-)，男，主任医师，副教授，博士，硕士生导师，主要从事脑血管病发病机制及防治研究。

短暂性脑缺血发作(TIA)主要由微栓塞、椎动脉受压、血流动力学改变、心功能障碍和心律失常以及其他因素等所致〔1〕。TIA患者不经过治疗或治疗无效，约有1/3 TIA患者将发展为脑梗死，现认为TIA是脑梗死的独立危险因素〔2〕。因此，对TIA进行及早干预，防止其演变为脑梗死显得极为重要。研究证实，从健康男性尿液中提取精制的糖蛋白-人尿激肽原酶(尤瑞克林)能选择性扩张缺血部位小动脉，促进血管新生，从而增加缺血脑组织血流量，改善脑微循环〔3〕;尤瑞克林也能够保护内皮细胞功能，促进新生血管形成和侧支循环开放〔4〕。本研究通过观察人尿激肽原酶对不同危险度的TIA患者90 d后转变为脑梗死的概率，来揭示人尿激肽原酶在减少TIA向脑梗死转变中的作用。

1　资料与方法

1. 1一般资料选择2012年3月至2013年2月镇江市三家综合性医院神经内科(江苏大学附属医院、镇江市第四人民医院、镇江市第一人民医院)152例首诊为TIA的老年住院患者，符合美国卒中协会(ASA)提出的诊断标准〔5〕。所有入组患者均行头颅磁共振弥散成像(DWI)证实无责任病灶，且排除了脑梗死、脑出血及其他颅内病变，严重心、肺、肝、肾病变者也排除在外。其中男80例，女72例;年龄61～82岁，中位年龄70. 12 岁;前循环TIA 83例、后循环TIA 69例。入组患者分为常规治疗组(73例)和尤瑞克林治疗组(79例)，组间人口学资料和基线资料(ABCD3-I评分标准)相匹配。本研究经过医院伦理委员会批准，并签署知情同意书。

1. 2治疗方法(1)常规治疗组:针对TIA的不同病因给予分层治疗。①心源性栓塞性TIA:如无抗凝禁忌、患者可以长期监测国际标准化比率(INR)，首选华法林，监测INR处于2. 0～3. 0内;如抗凝有禁忌，给予阿司匹林100 mg/d;如阿司匹林不能耐受，则给予氯吡格雷75 mg/d。②非心源性栓塞性TIA:给予抑制血小板聚集治疗(阿司匹林100 mg/d或氯吡格雷75 mg/d)。③动脉-动脉栓塞性TIA:给予抑制血小板聚集药物(阿司匹林100 mg/d或氯吡格雷75 mg/d)、强化降脂和稳定动脉斑块的他汀类药物〔将低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)降低50%或＜1. 8 mmol/L〕。④血流动力学性TIA:给予抑制血小板聚集药物、他汀类药物、必要时扩容治疗。同时，所有患者均进行调控血压和血糖治疗，但高血压者不予血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(ARB)类降压药物。(2)尤瑞克林治疗组:在常规治疗的基础上，尤瑞克林0. 15 PNA单位/d(广东天普生化医药股份有限公司生产)溶于0. 9%氯化钠注射液100 ml静脉滴注，疗程7 d。所有患者于入院次日肘静脉抽血，行血常规、凝血常规、血液流变学、血糖、血脂、肝肾功能等检查;并进行颈动脉、椎动脉和心脏彩色多普勒超声，心电图(必要时24 h动态心电图)，头颅MRI和MRA，颈部血管MRA等检查。

1. 3 ABCD3-Ⅰ评分及TIA危险度分层参考文献〔6〕进行ABCD3-Ⅰ评分及TIA危险度分层。

1. 4疗效和安全性判定90 d后，采用回顾性研究方法，对两组不同危险度TIA患者发生脑梗死的概率进行分析;同时复查肝肾功能、凝血常规、心电图等指标评估药物的安全性。

1. 5统计学方法采用SPSS17. 0软件行χ2检验。

2　结果

2. 1两组TIA患者脑卒中风险分级与90 d发生脑梗死的关系

尤瑞克林治疗低危组TIA患者90 d脑梗死发生率(9. 5%，2/21)与常规治疗的低危组TIA患者90 d脑梗死的发生率相比较无统计学意义(25. 9%，7/27，χ2= 2. 086，P= 0. 149);而给予尤瑞克林治疗的中危组(10. 7%，3/28)、高危组(8. 3%，2/24)TIA患者90 d脑梗死的发生率明显低于常规治疗组〔33. 3%(9/27)、36. 0%(9/25)，χ2= 4. 123，P = 0. 042;χ2= 5. 384，P = 0. 020〕。给予尤瑞克林治疗的TIA患者发生脑梗死总计7例(9. 6%)，而常规治疗的TIA患者发生脑梗死高达25例(31. 6%)(P＜0. 01)。

2. 2尤瑞克林的安全性评估尤瑞克林治疗期间，有2例患者出现可耐受的胃肠道反应，所有患者均未出现血压明显下降和过敏反应等其他不良反应。90 d后所有尤瑞克林治疗的TIA患者复查肝肾功能、凝血常规、心电图等均无异常。

3　讨论

TIA是由于局灶性或暂时性的脑、脊髓或视网膜系统缺血而导致的短暂、可逆性神经功能障碍〔5〕，是发生脑梗死的特级警报〔7〕，其发病机制主要集中在血流动力学学说和微栓子学说，表现在血管动脉粥样硬化等各种原因导致血管狭窄或不稳定斑块脱落形成微栓子阻塞血管，继而引起一过性的低灌注脑缺血症状。如果TIA发作时脑血管的自身调节不能代偿或侧支循环储备不足，则转变为脑梗死的概率将会大大增加。因此，快速识别、正确评估、及时干预TIA，特别是高危患者极其重要。研究证明ABCD3-I评分法比经典的ABCD2在TIA早期脑卒中评估中有着更高的预测价值〔8〕。本研究结果显示，尤瑞克林对TIA患者具有确切疗效，特别是防止中高危TIA患者发生脑梗死的疗效更显著。

尤瑞克林是从健康男性尿液中提取的激肽释放酶，是激肽释放酶-激肽系统(KKS)的核心成员，它能催化激肽原释放激肽发挥生物学效应。在正常状态下，脑组织KKS所有成分均有表达，而激肽一般在15～20 min内就会被激肽降解酶降解。当脑组织缺血后，KKS被激活引起内源性激肽释放增加;同时由于脑组织缺血缺氧后局部环境呈弱酸性，使激肽降解酶(最适pH值为7. 4)活性降低，激肽发挥作用时间得以延长，可以应激性地保护脑组织。本研究结果显示两组低危TIA患者90 d脑梗死的发生率无统计学意义，原因可能在于低危患者脑缺血后内源性激肽释放增多，可以代偿性保证血管的舒缩程度、组织供血以及血流动力学等多方面，加之低危组患者ABCD3-I评分低，即发生脑梗死的危险因素少，脑组织内源性激肽可以保证一定的血管储备能力。或许随着观察时间的延长(＞90 d)，ABCD3-I评分可能会有所升高，此时内源性激肽不足以维持脑组织所需的储备能力，尤瑞克林对这些低危TIA患者的治疗效果就会表现出来，但尚需更多的临床研究来证实。

本研究结果也显示，在常规治疗的基础上加用尤瑞克林治疗可以降低中高危险组TIA患者90 d后发生脑梗死的风险。对于中高危险组TIA患者，给予尤瑞克林治疗相当于补充外源性激肽释放酶，进而促进激肽的释放。本研究推测，尤瑞克林可能通过以下途径发挥其生物学效应，参与TIA后脑缺血的保护机制:①尤瑞克林能选择性地激活激肽B1受体进而选择性扩张脑缺血区的侧枝血管，并促进小动脉吻合开放，使缺血区血液循环得到相应的代偿恢复而避免脑梗死的发生。亦有较多的动物及临床实验证据证明尤瑞克林能够建立侧支循环，增加循环储备，改善缺血区血流灌注〔9，10〕。②尤瑞克林通过KKS促进血管内皮生成因子(VEGF)表达，在血管再生和修复等方面具有重要意义〔11〕。③尤瑞克林具有抑制细胞凋亡和炎症细胞浸润，减轻脑损伤的作用〔12〕。当TIA发作时，血管一过性低灌注缺血，脑组织神经元和胶质细胞或多或少地发生损伤和凋亡，同时也不可避免地发生炎症细胞浸润;而尤瑞克林能通过抑制炎性反应、提高神经细胞的存活率而发挥神经保护作用〔10〕。

4参考文献

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3石秦东，张军峰，张蓬勃，等.尤瑞克林对大鼠局灶性脑缺血半暗带脑血流量影响的研究〔J〕．中国神经精神疾病杂志，2008; 34(7): 413-6.

4 Chen ZB，Huang DQ，Niu FN，et al．Human urinary kallidinogenase suppresses cerebral inflammation in experimental stroke and downregulates nuclear factor-kappa B〔J〕．J Cereb Blood Flow Metab，2010; 30(7): 1356-65.

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9 Spinetti G，Fortunato O，Cordella D，et al．Tissue kallikrein is essential for invasive capacity of circulating proangiogenic cells〔J〕．Circ Res，2011; 108(3): 284-93.

10王英，高松，李筠，等.尤瑞克林治疗急性脑梗死患者的临床研究〔J〕．中风与神经疾病杂志，2011; 28(5): 453-4.

11宋学平，刘振华，谢惠芳，等.人尿激肽原酶对局灶性脑缺血大鼠再灌注VEGF表达影响的研究〔J〕．中华神经医学杂志，2008; 7(5): 445-8.

12张敏，段慧玲，高重阳. P-选择素在基底动脉尖综合征患者血清中的表达及尤瑞克林对其影响〔J〕．中风与神经疾病杂志，2012; 29(7): 636-8.

〔2014-11-03修回〕

(编辑赵慧玲/曹梦园)

基金项目:镇江市社会发展科技计划项目(SH 2012025)

〔文章编号〕1005-9202(2015)20-5778-03;

doi:10. 3969/j. issn. 1005-9202. 2015. 20. 044

〔文献标识码〕A

〔中图分类号〕R743