Rho激酶抑制剂法舒地尔在缺氧性肺动脉高压中的作用研究进展



Rho激酶抑制剂法舒地尔在缺氧性肺动脉高压中的作用研究进展

耿婉如邱祥春1赵明1佟淑平赵凤芹2

(内蒙古民族大学附属医院呼吸内科，内蒙古通辽028000)

〔关键词〕肺动脉高压；Rho激酶抑制剂；法舒地尔

1内蒙古民族大学附属医院心血管科2吉林大学中日联谊医院

第一作者：耿婉如(1982-)，女，主治医师，医学硕士，主要从事危重症患者的抢救及治疗研究。

肺动脉高压(PH)是一组由不同病因和发病机制引起的以肺血管阻力持续增加为特征的临床综合征。PH病理特征是肺血管收缩、肺血管壁重塑和原位血栓形成，导致右心负荷增大或功能不全、肺血流减少，严重影响患者生活质量和预后。根据2009欧洲心脏病学会PH诊断和治疗指南提出的最新分类标准，3类为低氧性PH即肺部疾病和(或)低氧所致的PH，发病率最高，对人类健康影响最大。传统的治疗方法包括抗凝、吸氧、钙通道拮抗剂及利尿剂等，目前已经过度到调整体内血管舒张和收缩物质的平衡，逆转血管增生和减轻肺血管肥厚、重建的治疗。其中，Rho激酶抑制剂法舒地尔可通过影响血管平滑肌收缩，改变内皮舒张因子和收缩因子的平衡及血管重构等机制治疗PH，是近年的研究热点。

1肺部疾病和(或)低氧所致的PH压概述

肺部疾病和(或)低氧所致的PH的病因主要有慢性阻塞性肺疾病、间质性肺疾病、 其他伴有限制性和阻塞性混合型通气障碍的肺部疾病、 睡眠呼吸暂停、肺泡低通气、慢性高原缺氧和发育异常等。其中慢性阻塞性肺疾病(COPD )是PH的首要病因，在临床上最为常见、发病率最高，死亡率居高不下，对人类健康影响极大〔1,2〕。COPD病程长，由于长期肺部病变引起肺血管床破坏、减少，缺氧导致肺动脉痉挛、血管重塑，久而久之引起PH，进而引起右心扩大及右心衰竭(即慢性肺源性心脏病)，最终致残或致死。 因此，控制肺部疾病和/(或)低氧所致的PH对于预防和治疗肺心病具有非常重要的意义。

2Rho /Rho信号通路选择性抑制剂法舒地尔

目前控制PH的药物主要有内皮素受体拮抗剂、前列环素、酪氨酸激酶抑制剂等。法舒地尔作为一种新型的Rho/Rho信号通路选择性抑制剂,是近年来该领域内的研究热点〔3，4〕。Rho/Rho激酶信号通路是机体各组织中普遍存在的一条信号转导通路。研究表明，在PH时，Rho/Rho激酶信号通路表达明显增高〔5〕。它是一条非Ca2+依赖的信号通路，主要通过磷酸化抑制肌球蛋白轻链磷酸酶的活性来增加肌球蛋白轻链的磷酸化水平，从而增强平滑肌的收缩力，在长期慢性缺血缺氧性疾病的发生和发展中起着非常重要的作用。法舒地尔是一种新型异喹啉磺酰胺衍生物类Rho激酶选择性抑制药，能有效抑制由多种缩血管物质所致的血管收缩，并通过降低肺动脉生长因子表达、抑制基质蛋白产生、降低血管内皮炎症反应等机制降低PH。

3国内外研究进展

3.1国内研究国内研究〔6～10〕结果均显示，Rho激酶通路参与了PH形成，其抑制剂法舒地尔能够有效降低PH。但研究的侧重点不尽相同。福建医科大学蒋辉等〔6〕研究显示法舒地尔降低肺动脉压力的机制为下调ROCK-1和MYPT-1基因的表达。孙兴珍〔7〕等经动物实验研究发现Rho激酶转导通路通过调节成肌纤维细胞的增生来减轻肺小动脉肌化程度，改善中膜增厚，最终降低肺动脉压力。Rho激酶抑制剂法舒地尔能有效地抑制成纤维细胞的活性，降低肺动脉压力，从而改善右心室肥厚，阻抑PH的发展。2012年，北京协和科学院李刚等〔8〕进行了法舒地尔逆转大鼠重度PH的实验研究，认为Rho激酶在血管平滑肌细胞收缩、细胞迁移、增殖以及凋亡等多项细胞功能中有重要的细胞内信号转导作用。法舒地尔可渗透到血管平滑肌细胞，在正常或病理情况下均与ATP竞争Rho激酶催化区的APT结合位点，特异性阻断Rho激酶活性，剂量依赖性减弱以肌动蛋白为基础的平滑肌细胞收缩反应，同时Rho激酶具有抗凋亡作用，敲除Rho激酶Ⅱ基因可增加平滑肌细胞凋亡，该机制亦参与了PH形成过程中的肺动脉血管重建。长期应用法舒地尔可抑制Rho激酶基因，通过上调BAX表达，引起新生血管平滑肌细胞凋亡，抑制平滑肌肌动蛋白表达，抑制新生血管形成，减少肺血管缩窄性重构，从而降低肺动脉压力。

除动物实验外，法舒地尔已经应用到临床。吴敏等〔9〕发现肺动脉收缩压、肺动脉舒张压、肺动脉平均压、心排指数、中心静脉压等均较治疗前明显下降(P<0.05)，并发现停药后有短期持续效应。认为法舒地尔通过直接影响血管平滑肌细胞收缩、增殖，改变内皮衍生舒张因子与收缩因子之间的平衡、血管重构以及炎症反应等机制治疗PH，改善PH的进程。李伟〔10〕2011年进行随机对照试验研究，对COPD急性加重期肺动脉高压患者60例进行随机分组，结果显示观察组接受法舒地尔常规治疗2 w后，肺动脉收缩压从(74.33±13.80)mmHg降至(55.77±9.92)mmHg，对照组肺动脉压从(72.83±13.39)mmHg降至(64.47 ±12.76)mmHg，两组肺动脉压均较用药前降低,但是观察组降低更明显(P< 0.01)。观察组6分钟步行试验(6-MWT)从(334.90±73.75)m上升到(472.47±58.31)m，对照组(353.07±70.70)m上升到(410.50 ±67.94)m，但观察组上升更明显(P<0.01)；观察组治疗前后患者健康生活质量评分(采用健康状况问卷SF-36调查)均升高(P<0.001)；观察组与对照组治疗2 w后患者健康生活质量评分比较生理健康和心理健康,差异显著(P<0.05)。进一步说明Rho激酶抑制剂法舒地尔可以有效降低CDPD急性加重期肺动脉收缩压。其机制可能是抑制内皮细胞合成分泌血管内皮素，促进一氧化氮合成分泌，使二者的平衡状态得到改善，从而增强内皮介导的舒血管效应。

3.2国外研究荷兰学者Mouchaers等〔11〕在PH动物模型中研究发现，与血管内皮抑制剂波生坦和西地那非相比，Rho激酶抑制剂法舒地尔能更有效降低PH，此研究发现只有法舒地尔能减轻PH动物模型中肺动脉壁的重构，从而减轻右心室肥厚，进一步提示Rho激酶信号通路的激活在PAH的发生及发展过程中可能起重要作用。Schwenke等〔12〕研究发现法舒地尔能降低PH大鼠模型的肺动脉压力，并改变肺动脉内的血流分布，由此推断RhoA/Rho激酶信号通路通过调节血管收缩和内皮损伤引起PAH，还可能通过影响肺动脉内的血流分布导致PAH的形成。

日本学者Kojonazarov等〔13〕将终身居住在海拔3 200～3 600 m高原的19例患者，给予法舒地尔1 mg/kg在30 min内静脉注射，与对照组进行随机双盲对照实验 。测量外周血管阻力、心排出量、血压等一系列血流动力学指标进行统计学分析。结果显示，法舒地尔对缺氧性PH有显著治疗作用。其作用机制可能为改善肺血管重构，并能抑制体内血管平滑肌细胞的增殖，降低外周血管阻力。

除了对法舒地尔的机制进行研究外，也有学者〔14〕对法舒地尔的使用剂型做了改良。目前法舒地尔制剂主要有注射剂和口服缓释剂两种。使用法舒地尔缓释剂从而使得本药品的使用更为方便，可以减少该制剂的使用次数，从而可以减轻患者的负担并改进使用该制剂的适应性。口服法舒地尔缓释剂可以有效降低肺动脉平均压力。此外，也有学者对法舒地尔的用药途径做出了其他的尝试。吸入法舒地尔注射剂与吸入一氧化氮同样可以降低PH〔15〕，使用更为方便，但并未观察是否不良反应亦减少。

4结语

随着对PH研究的进一步深入，人们对Rho激酶抑制剂法舒地尔的认识也逐渐深入。国内外大多数临床试验，无论是动物试验还是临床试验，都证实法舒地尔可以有效降低PH，减轻右室肥厚。其机制包括改善PH形成过程中的血管重构，减轻肺小动脉血管内皮损伤，调节血管收缩，改善舒张血管因子和收缩因子的平衡，最终降低肺动脉压力等。然而，Rho激酶抑制剂在今后临床应用中仍存在一系列问题，如选择何种Rho激酶抑制剂，剂量如何掌握，何种剂型和何种给药途径会取得最佳疗效等有待进一步研究。

4参考文献

1Lopez AD,Shibuya K,Rao C,etal.Chronic obstructive pulmonary disease: current burden and future projections〔J〕.Eur Respir J,2006;27(2):397-412.

2Louhelainen N,Myllärniemi M,Rahman I,etal.Airway biomarkers of the oxidant burden in asthma and chronic obstructive pulmonary disease: current and future perspectives〔J〕.Int J Chron Obstruct Pulmon Dis,2008;3(4):585-603.

3Raja SG.Evaluation of clinical efficacy of fasudil for the treatment of pulmonary arterial hypertension〔J〕.Recent Pat Cardiovasc Drug Discov,2012;7(2):100-4.

4Satoh K,Fukumoto Y,Shimokawa H.Rho-kinase: important new therapeutic target in cardiovascular diseases〔J〕.Am J Physiol Heart Circ Physiol,2011;301(2):p87-96.

5Rikitake Y,Kim HH,Huang Z,etal.Inhibition of Rho-kinase (ROCK) leads to increased cerebral blood flow and stroke protection〔J〕.Stroke，2005;36(10):2251-7.

6蒋辉，关瑞锦，王洪燕，等.法舒地尔可减轻野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压〔J〕.中华心血管病杂志，2013；41(3)：239-44.

7孙兴珍.Rho激酶抑制剂法舒地尔对低氧性肺动脉高压大鼠干预作用的研究〔D〕.南京：南京医科大学,2006.

8李刚,朱耀斌,续玉林,等.法舒地尔逆转大鼠重度肺动脉高压实验研究〔J〕.中华实用诊断与治疗杂志,2012;26(2):230-3.

9吴敏,符光炳,梁毓源,等.法舒地尔治疗肺动脉高压28例〔J〕.中国老年学杂志,2011;31(8):1687-8.

10李伟.法舒地尔对于慢性阻塞性肺疾病急性加重期肺动脉高压患者疗效观察〔D〕.西宁：青海大学,2011.

11Mouchaers KTB,Schalij I,de Boer MA,etal.Fasudil reduces monocrotaline-induced pulmonary arterial hypertension: comparison with bosentan and sildenafil〔J〕.Eur Respir,2010;36(4):800-7.

12Schwenke DO,Pearson JT,Sonobe T,etal.Role of Rho-kinase signaling and endothelial dysfunction in modulating blood flow distribution in pulmonary hypertension〔J〕.Appl Physiol,2011;110(4):901-8.

13Kojonazarov B,Myrzaakhmatova A,Sooronbaev T,etal.Effects of fasudil in patients with high-altitude pulmonary hypertension〔J〕.Eur Respir J Feb，2012;39(4):496-8.

14Fukumoto Y,Yamada N,Matsubara H,etal.Double-blind,placebo-controlled clinical trial with a rho-kinase inhibitor in pulmonary arterial hypertension〔J〕.Circ J,2013；77(10)：2619-25.

15Fujita H,Fukumoto Y,Saji K,etal.Acute vasodilator effects of inhaled fasudil,a specific Rho-kinase inhibitor,in patients with pulmonary arterial hypertension〔J〕.Heart Vessels,2010;25:144-9.

〔2015-01-17修回〕

(编辑徐杰)

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〔中图分类号〕R543.2

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〔文章编号〕1005-9202(2015)22-6638-02；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.22.154