腹腔镜治疗子宫内膜异位症术后应用GnRHa对妊娠的影响

吴益青，李亚妮，米 阳

(西北妇女儿童医院，陕西 西安 710054)

腹腔镜治疗子宫内膜异位症术后应用GnRHa对妊娠的影响

吴益青，李亚妮，米 阳

(西北妇女儿童医院，陕西 西安 710054)

目的 探讨腹腔镜术后应用药物治疗有生育要求的子宫内膜异位症(EMs)对妊娠的影响。方法 84例在陕西省妇幼保健院行腹腔镜下卵巢囊肿剥除术后确诊为EMs并排除输卵管因素及男方因素的不孕症患者，随机分为促性腺素释放激素激动剂(GnRHa)组42例和孕三烯酮组42例。GnRHa组于术后第1次月经来潮第1天给予GnRHa(达菲林3.75mg)肌内注射，每28天1次，共3次；GnRHa组于术后第1次月经来潮第1天口服孕三烯酮片2.5mg，每周2次，连续3个月。两组均于停药恢复月经后口服克罗米芬诱发排卵共1～6周期，于月经周期第5天起口服克罗米芬5mg/日，共5天，同时口服补佳乐1mg/日，共10天(若妊娠终止促排卵治疗)。观察两组患者术后治疗3个月及术后9月(即停药后6个月)后妊娠情况、痛经及复发率情况。结果 GnRHa组术后3个月，术后9个月(即停药6个月)临床累积妊娠率均高于孕三烯酮组，差异有统计学意义(χ2值分别为5.845、10.720，均P<0.05)。GnRHa组术后3个月，术后9个月(即停药6个月)痛经复发率均低于孕三烯酮组，差异有统计学意义(χ2值分别为6.462、12.07，均P<0.05)。结论 腹腔镜治疗有生育要求的EMs患者术后应用GnRHa治疗可提高术后妊娠率；延长EMs的复发时间。

子宫内膜异位症；不孕症；腹腔镜；促性腺素释放激素激动剂；孕三烯酮；妊娠率

子宫内膜异位症(endometriosis，EMs)是育龄期女性的常见多发疾病。其不孕率高达40%[1]。对EMs不孕患者多采用腹腔镜保守手术加术后药物辅助治疗，目前术后辅助药物治疗方法有多种，但对妊娠率的影响尚无定论。本研究选取2012年至2013年于陕西省妇幼保健院就诊的84例合并不孕症的EMs患者进行腹腔镜下卵巢囊肿剥除术治疗。根据手术后辅助不同药物治疗方法随机分为2组，随访所有患者辅助药物后3个月及停药后半年的累积妊娠情况及痛经复发情况。探索一种较好的辅助治疗方法，从而提高EMs伴不孕症患者的妊娠率，延长复发时间。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2012年到2013年因不孕症于陕西省妇幼保健院就诊，且B超提示单侧卵巢巧克力囊肿的患者，行腹腔镜下卵巢囊肿剥除术，且病检确诊为EMs的患者84例。纳入标准：按1985年美国生育学会(American Fertility Society,AFS)提出的“修正EMs分期法”。同时符合以下条件：①夫妻性生活正常且未避孕≥1年而未妊娠；②月经周期规则，超声监测排卵正常，且经前7天孕酮( progesterone,P)≥20ng/mL；③宫腔镜检查无宫腔内病变；④腹腔镜术中美蓝通液试验提示双侧输卵管均通畅；⑤男方精液检查结果正常。42例术后采用促性腺素释放激素激动剂(gonadotropin releasing hormone-analogue,GnRHa)+克罗米芬治疗，42例术后采用孕三烯酮+克罗米芬治疗。两组患者平均年龄：GnRHa组为(31.20±5.14)岁、孕三烯酮组为(29.79±4.33)岁，痛经比例，GnRHa组为59.52%(25/42)、孕三烯酮组为52.38%(22/42)，两组比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。

1.2 手术方法

所有患者行术前常规辅助检查及检验，排除手术禁忌证，于自然月经干净后3～7天，在全麻下行腹腔镜下卵巢囊肿剥除术及输卵管通液术。常规腹部穿刺放置Trocar。取头低足高气腹，先行腹腔镜下全面探查盆腔，术中对盆腔子宫内膜异位病灶行电灼术。分离肉眼可见的盆腔粘连及输卵管粘连、积水处予造口，术中予美蓝及地塞米松、糜蛋白酶通液检查输卵管的通畅度。术后以2 000mL生理盐水及250mL甲硝唑冲洗盆腔。

1.3 术后辅助治疗及随访

GnRHa组42例患者，于术后第1次月经来潮第1天予3.75 mg GnRHa(达菲林)肌内注射，每28天1次，共3次，第3次GnRHa后于月经来潮第5天予口服克罗米芬5mg/日，共5天，同时口服补佳乐1mg/日，共10天，超声监测卵泡发育情况，优势卵泡直径达18～20mm时，肌肉注射人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,hCG)5 000IU诱发排卵，注射后24～36小时指导患者同房，后予黄体酮胶囊100mg行黄体支持，2次/日，共10天。促排卵治疗共6周期(若妊娠终止促排卵治疗)。孕三烯酮组42例患者于术后第1次月经来潮第1天予口服孕三烯酮片2.5mg，2次/周，连续3个月，于月经恢复后行促排卵治疗，方法同GnRHa组。

1.4 观察指标

①观察2组患者术后药物治疗3个月停药后及停药6个月内妊娠情况，计算累积妊娠比例。累积妊娠率=停药后累积妊娠数/42×100%；②观察两组患者治疗3个月及停药6个月痛经情况，计算痛经复发率。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者术后的妊娠情况比较

GnRHa组术后3个月，术后9个月(即停药6个月)临床累积妊娠率均高于孕三烯酮组，差异有统计学意义(均P<0.05)，见表1。

表1 两组妊娠率比较[n(%)]

Table 1 Comparison of pregnancy rate between two groups[n(%)]

注：*停用GnRH-a当月恢复月经后，#停药6个月后。

2.2 两组患者术后的痛经复发情况比较

GnRHa组术后3个月，术后9个月(即停药6个月)痛经复发率均低于孕三烯酮组，差异有统计学意义(均P<0.05)，见表2。

表2 两组痛经复发情况比较[n(%)]

Table 2 Comparison of recurrence of dysmenorrhea between two groups[n(%)]

3 讨论

3.1 子宫内膜异位症概述

EMs是指子宫内膜组织出现在子宫体以外的部位，是一种雌激素依赖性疾病，是妇科常见病、多发病。临床主要表现为痛经、盆腔黏连以及不孕等。EMs的疼痛主要表现为继发性痛经、进行性加重，严重影响育龄期妇女的生理健康及生活质量。而不孕是EMs另一主要临床症状，其发病率高，且近年来呈上升趋势，严重影响患者的生活质量。研究发现EMs合并不孕人群为非EMs致不孕人群的20倍，EMs是导致不孕的重要原因[2]。EMs引起不孕的原因复杂，如盆腔微环境改变、免疫功能异常、卵巢功能异常、解剖因素等[3-4]，都可导致患者不孕。

3.2 子宫内膜异位症的治疗

目前腹腔镜手术不仅是EMs的诊断金标准，而且是其首选治疗手段[5]。腹腔镜探查术除可剥除卵巢巧克力囊肿，松解卵巢、输卵管及其周围粘连，并同时对微小异位病灶行电灼术，恢复盆腔正常解剖。术中辅以大量的0.9%氯化钠溶液冲洗盆腹腔，降低腹腔液中前列腺素浓度，从而改善盆腹腔内环境，证实有利于卵泡的生长、卵巢排卵功能及输卵管功能的改善，从而提高EMs患者的妊娠率[6]。子宫内膜异位症属于良性病变，但是其具有恶性生物学行为：浸润、转移、复发，该病是始于细胞水平的持续性病变。因此，无论采用腹腔镜术或者是开腹手术，其也仅能去除掉肉眼可辨认的病灶，而对于腹膜后的显微镜下可见的微型病灶、侵袭组织较深和非典型病损等，手术中难以分辨或者难以处理而致残存，此外较为严重粘连的同时也会导致难以彻底去除的病灶。并且多数患者采用非根治性手术，手术中容易发生囊肿破裂，使囊液流至盆腔而种植，故术后有较高的复发率。有国内外研究报道采用非根治性手术治疗后复发比例约在38%～51%[7]。因此，术后药物辅助治疗有一定的必要性，是预防复发的主要治疗措施。手术后药物治疗目的：①抑制微小病灶发展，巩固手术疗效，预防复发[8]；②对于不孕患者，促排卵、助孕。

3.3 促性腺素释放激素激动剂对子宫内膜异位症的治疗

促性腺素释放激素激动剂(GnRHa)是一种人工合成的肽类化合物，其化学结构与GnRH极其相似，而与GnRH-R的亲和力大大增强，且稳定性强，半衰期长。EMs患者术后应用GnRHa可通过去卵巢状态消除手术无法消除的微小潜在EMs病灶，从而在整体上抑制EMs，减少其痛经复发。对不孕患者手术治疗仅能除掉肉眼可见细微粘连和病变，而难以完全除掉微小病灶导致不孕的全部因素，如隐藏于输卵管腔内部的微小EMs病灶等。研究表明微型病灶主要通过影响子宫内膜容受性和盆腹腔微环境等方面影响患者生育能力，而术后应用GnRHa可以抑制输卵管管腔内EMs病灶，改善其顺应性，从而增加患者术后妊娠率；应用GnRHa可减少异位内膜细胞中的白介素表达，以改善患者盆腹腔的微型环境；同时GnRHa可提高有助于胚胎着床所需的子宫内膜腺体白血病抑制因子基因和HOX基因等基因表达并上调整合素ανβ3表达。基于上述方面，认为GnRHa可提高妊娠率的主要原因为：①通过抑制患者管腔内的EMs病灶，改善患者输卵管的顺应程度，从而改善输送功能；②通过降低EMs患者盆腹膜的旁分泌活性，改善盆腹腔微环境；③可能提高子宫内膜的容受性。达菲林为促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)，其活性为天然GnRH的100倍，通过对垂体的调节作用，抑制垂体性腺轴，从而抑制患者卵巢功能，同时可直接抑制卵巢中甾体激素分泌，诱导细胞凋亡，从而达到降低体内雌激素水平[9]，使得雌激素处于绝经期水平，消除其对异位病灶的支持和刺激作用，并且在停药后卵巢功能即可恢复，给患者创造生育机会，达到治疗目的。本研究GnRHa联合克罗米芬治疗3个月及停药6个月的累积临床妊娠率均高于孕三烯酮联合克罗米芬治疗组(均P<0.05)，而痛经复发率显著降低(均P<0.05)，提示EMs伴不孕的患者腹腔镜术后应用GnRHa能显著增加克罗米芬促排卵治疗的妊娠率，并减少或者延缓痛经复发。

综上所述，本研究在手术治疗后辅助GnRHa药物治疗基础上促排卵治疗，提高患者妊娠率，且较传统孕三烯酮补充治疗具有较高的妊娠率，较低的痛经复发率，提示在有生育要求的EMs患者治疗中，手术治疗辅助GnRHa后合并促排卵治疗，是提高EMs不孕症患者妊娠率的有效手段。

[1]谢幸,苟文丽,林仲秋,等.妇产科学[M].8版.北京:人民卫生出版社.2013,268-271.

[2]Buck Louis G M, Hediger M L, Peterson C M,etal. Incidence of endometriosis by study population and diagnostic method: the ENDO study[J].Fertil Steril,2011,96(2):360-365.

[3]葛恒发,于仁,陶国全,等.腹腔镜下结直肠子宫内膜异位症的诊断与治疗[J].重庆医学,2010,39(24):3392-3393.

[4]Jacobson T Z, Duffy J M, Barlow D,etal. Laparoscopic surgery for subfertility associated with endometriosis[J].Cochrane Database Syst Rev,2010,20(1):CD001398.

[5]张梅莹,狄文.子宫内膜异位症术后转归的临床分析[J].中国妇幼健康研究.2013,24(2):206-209.

[6]Benaglia L, Bermejo A, Somigliana E,etal.Pregnancy outcome in women with endometriomas achieving pregnancy through IVF[J].Hum Reprod,2012,27(6):1663-1667.

[7]孙卫丽.腹腔镜手术联合GnRH-a治疗卵巢子宫内膜异位症的临床观察[D].石家庄:河北医科大学,2014.

[8]Römer T.Treatment of endometriosis[J].Med Monatsschr Pharm,2012,35(2):44-51．

[9]Morelli M, Rocca M L, Venturella R,etal. Improvement in chronic pelvic pain after gonadotropin releasing hormone analogue (GnRH-a) administration in premenopa-usal women suffering from adenomyosis or endometriosis:a retrospective study[J].Gynecol Endocrinol,2013,29(4):305-308.

[专业责任编辑：安瑞芳]

孕期癌症患者应该中断治疗吗？

2015年欧洲癌症大会(ECC)上发布的一则研究结果表明，对于那些早期暴露于癌症及癌症相关影像学检查及治疗的胎儿来说，其18～36周的生长发育情况似乎跟正常情况的胎儿无异。该项研究发表在2015年9月《新英格兰医学杂志》(NEJM)上。研究显示化疗对产后婴儿的生长发育、认知或心脏功能还没有明确的影响。该项研究纳入了129例来自比利时、荷兰、意大利和捷克共和国的儿童作为观察组(产前暴露组)，而另设数量相同的对象作为对照组(无产前暴露)。研究结果显示两组儿童的精神和身体发育状况并无明显差异。孕期化疗的周期从1到10个周期不等，而此似乎跟结果并无关联。作者指出，对癌症治疗的担心并没有理由终止妊娠。同时，该研究还显示儿童受到早产的伤害远较化疗要多，因此避免早产远较避免化疗更重要。

Effect of GnRHa on pregnancy for post-laparoscopy patient with endometriosis

WU Yi-qing, LI Ya-ni, MI Yang

(NorthwestWomenandChildrenHospital,ShaanxiXi’an710054,China)

Objective To explore the effect of pharmacotherapy on pregnancy for post-laparoscopy patients with endometriosis (EMs). Methods Totally 84 infertile patients with confirmed diagnosis of EMs following laparoscopic operations of ovarian cyst stripping in Shaanxi Maternal and Child Care Service Centre were selected. Fallopian and male factors for infertility were excluded. Patients were randomly allocated to gonadotropin-releasing hormone agonist (GnRHa) group (42 patients) and gestrinone group (42 patients). GnRHa group was given intramuscular injection of GnRHa (3.5mg of diphereline) on the first day during their first menstruation after operation and then injected once every 28 days and 3 times in total, while gestrinone group took 2.5mg of gestrinone orally on the first day during their first menstruation after operation and then took them orally twice a week for 3 months. After discontinuation of pharmacotherapy and restoration of menstruation, both groups took clomiphene to induce ovulation for a total of 1-6 cycles, and then they took 5mg of clomiphene per day for 5 days from the fifth day of menstruation and took 1mg of progynova orally every day for 10 days (stop ovulation induction if gravidity appeared). The pregnancy, dysmenorrheal and recurrence rate during the 3-month-treatment and 9 months after operation (6 months after drug withdrawal) were observed in two groups. Results The clinical accumulated pregnancy rates of GnRHa group in first three and nine months after operation (namely six months after discontinuation) were higher than those of gestrinone group，and there was statistically difference (χ2value was 5.845 and 10.720, respectively, bothP<0.05). The dysmenorrhea recurrence rate in first three and nine months after operation (namely six months after discontinuation) was lower than that of gestrinone group, and the difference was statistically significant (χ2value was 6.462 and 12.07, respectively, bothP<0.05).Conclusion For post-laparoscopy patients with endometriosis (EMs) who have birth demands, GnRHa therapy can significantly improve postoperative pregnancy rate and prolong the recurrence time of EMs.

endometriosis (EMs); infertility; laparoscopy; gonadotropin-releasing hormone agonist (GnRHa); gestrinone; pregnancy rate

2015-05-06

吴益青(1978-)，女，主治医师，硕士研究生，主要从事妇科内镜及母胎医学研究。

米 阳，副主任医师

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.05.035

R714.2

A

1673-5293(2015)05-1009-03