西那卡塞在慢性肾脏病所致甲状旁腺功能亢进中的临床应用进展

西那卡塞在慢性肾脏病所致甲状旁腺功能亢进中的临床应用进展

肖智，张娜，张敏，周文华*

(吉林大学第二医院 肾内科，吉林 长春130041)

20年前人们发现了钙敏感受体(CaSR)，在随后的时间里围绕调节CaSR活性的药物有了快速的发展，包括CaSR激动剂和CaSR抑制剂。CaSR激动剂主要用于治疗原发性和继发性甲状旁腺功能亢进,而CaSR抑制剂的主要用于骨质疏松的治疗。本文主要介绍CaSR及CaSR的Ⅱ型别构激动剂西那卡塞的临床应用进展，同时对西那卡塞及维生素D及其衍生物的临床应用比较展开讨论。

1钙敏感受体(CaSR)概述

细胞内的Ca2+在信号传导通路中作为第二信使从细胞外穿过细胞外膜进入细胞内已经众所周知。随后,人们发现,细胞外Ca2+本身就是一种催化剂或者抑制剂,因为许多组织和细胞都能感知和应答细胞外Ca2+浓度变化，其中就包括内分泌细胞。对大部分内分泌组织和细胞来说，细胞外Ca2+浓度能够刺激多种激素的分泌，比如胰腺的B细胞和甲状腺的C细胞。20年前布朗等[1]发现感知细胞外Ca2+浓度的感受器位于细胞膜，并且成功的克隆了这种感受器，称之为CaSR，CaSR是一种G蛋白藕联受体。CaSR的激活，相对于其它细胞外受体来说，需要的细胞外Ca2+浓度要高的多，当然细胞外Ca2+浓度并不是唯一激活因素，镁、铝、钆等阳离子也能够激活CaSR。CaSR 对Ca2+浓度的调节主要是通过与一系列G 蛋白偶联而发挥作用[2]，如Gq /11、Gi和G12 /13 。刺激Gq /11 可激活磷脂酶C (PLC) ，引起肌醇3 磷酸生成增加，进而促使内质网中Ca2+释放，使细胞内Ca2+浓度增加; 刺激Gi可抑制腺苷酸环化酶，减少cAMP的生成; 刺激G12 /13 可生成Ras 相似物A(RhoA) 基因，进而活化磷脂酶D(PLD) 产生磷脂酸以调节下游的信号转导途径。

2CaSR调节剂

CaSR可以被细胞外Ca2+和其他阳离子等激活，称为Ⅰ型激动剂，Ⅰ型激动剂直接作用于CaSR，有些物质可以使Ⅰ型激动剂激活CaSR效率增加或降低，这些物质主要通过变构激活，称为Ⅱ型别构调节剂，可分为Ⅱ型别构激动剂和Ⅱ型别构抑制剂。Ⅱ型别构激动剂中的主要药物就是西那卡塞。目前临床研究主要热点集中在CaSR激动剂对于治疗甲状旁腺功能亢进方面的作用，和CaSR抑制剂对于治疗骨质疏松方面的作用[3]。

数项有关慢性肾衰竭动物实验表明CaSR激动剂对钙磷代谢的影响是有益的，并能够同时抑制甲状旁腺组织的增生和减少PTH的分泌[4]。CaSR 激动剂激活 CaSR后，一方面可以使细胞内的储存钙释放，另一方面可以引起细胞膜Ca2+通道开放，胞外Ca2+内流，从而使细胞内Ca2+浓度上升，随着细胞内Ca2+浓度升高,PTH 分泌被抑制。此外，CaSR激动剂还可以上调CaSR基因的表达，减少甲状旁腺细胞的增殖及增强甲状旁腺细胞的凋亡从而减缓甲状旁腺增生的进展[5]。在动物实验中,大量CaSR被激活时可使降钙素上升，血钙下降，从而降低破骨细胞活性，减少骨的再吸收，增加骨皮质密度，有利骨的重塑，减少甚至停止了纤维性骨炎发病和进展[6]。当然还有实验表明CaSR激动剂能够延缓大血管动脉硬化的进展，并能够降低尿毒症的发生率[7]。值得注意的是，在CaSR激动剂催化下，甲状旁腺细胞的CaSR对于细胞外Ca2+浓度敏感性大约是甲状腺C细胞100倍[8]。对这就很好的解释了为什么相当低剂量的西那卡塞可以很好的治疗接受透析的甲状旁腺功能亢进的患者，并且除了低血钙和恶心、呕吐等轻度的胃肠道反应，而没有出现非常剧烈的副作用。

3西那卡塞的临床应用

盐酸西那卡塞为第一个被FDA批准CaSR激动剂，该药经CYP3A4、CYP2D6、CYPlA2等多种肝酶代谢；主要经肾脏排出。CKD3-4期患者有很高的心血管钙化的风险，有动物实验证实西那卡塞可以减轻尿毒症大鼠心脏和血管壁的钙化，延长存活时间，因此早期应用西那卡塞治疗继发性甲旁亢对于早期慢性肾脏疾病患者受益更多。肾脏中CaSR含量丰富，在近曲小管、远曲小管及髓袢升支粗段均有CaSR表达，对于未进入到透析阶段的CKD患者，应用西那卡塞后，药物可直接作用于肾脏，并可通过抑制PTH分泌的间接作用，导致尿钙增多，磷重吸收增加。Chonchol等报道,盐酸西那卡塞的治疗可使74 %的患者PTH水平下降30%，安慰剂组只有28%的患者PTH水平下降,同时观察到该药可引起血磷升高,尿磷排泄减少，然而总的血磷水平在指南推荐的范围内[9]。由于高血磷水平可以增加非透析的CKD患者的死亡率，因此应用西那卡塞治疗中患者需定期监测血磷水平。

在肾功能正常的甲状旁腺腺瘤患者及ESRD慢性血液透析患者中，服用西那卡塞后，早期效应是血清PTH会在2-4 h内快速下降，随后，患者的血清Ca2+浓度会在4-8 h内降低(甲状旁腺腺瘤患者除外)[10]。大样本数据显示，拟钙剂能够降低5/6肾切除肾衰竭大鼠的血清PTH和Ca2+浓度，还能够减少 PTH mRNA 的表达，从而可能导致PTH分泌的减少和甲状旁腺 CaSR 表达的上调[11]。在人群RCT研究中，西那卡塞可以降低血液透析患者血清PTH、Ca2+、磷和钙磷乘积水平[12]。更重要的是，西那卡塞可以有效控制ESRD 患者继发性甲状旁腺功能亢进至少3 年以上[13]。在儿科的透析患者中，由于骨骺软骨细胞同样表达CaSR，因此应用西那卡塞可能会影响青少年骨骼的的生长。但有研究证实该药不影响尿毒症小鼠的长度增长[14]。 此外，有研究称在成人中应用该药可降低睾酮的水平，但目前在未成年人中应用西那卡塞是否会影响性激素尚不可知。综合来看,该药在未成年人中应用可明显降低血 PTH 水平,但药物的长期安全性尚待进一步观察。

4西那卡塞与维生素D及其衍生物的临床应用比较及联合应用

活化维生素D和它的肝代谢物骨化二醇(25(OH)3D3)对于治疗缺乏维生素D的CKD患者已被广泛的接受，对于缺乏骨化二醇与骨化三醇的CKD患者，其血管钙化和动脉硬化的的发生率以及CKD的死亡率均明显升高[15]。有不少研究指出维生素D类药物无论对于透析前和透析后的CKD患者，均能使其获益。西那卡塞与活化的维生素D及其衍生物都能较长时间的控制ESRD患者的继发性甲状旁腺功能亢进。一个非常重要的问题是：有没有足够的证据表明西那卡塞比维生素D及其衍生物更有效？两种药物的联合比两种药物单药治疗更有疗效？Levi 等[5]已经提出了对后者的研究方法，结果是活化的维生素D及其衍生物增加了甲状旁腺对于Ca2+的敏感性，CaSR是被维生素D及其衍生物控制的而不是Ca2+[16]。

活化的维生素D及其衍生物可以控制继发甲状旁腺亢进，但会促进肠道对钙、磷的吸收，以致于血钙和血磷浓度升高。相比之下，西那卡塞在降低PTH的同时，还会降低血磷和血钙的浓度。有临床研究表明西那卡塞和维生素D及其衍生物联合用于ESRD患者控制甲状旁腺功能亢进的有效率要高于单药的作用[17]。在另一个临床试验中，西那卡塞联合低剂量的活化维生素D类药物治疗甲状旁腺功能亢进，成功的达到KDOQI指南所规定的血PTH水平和钙磷乘积[18]，最终结果患者血PTH水平达标率为85%，而钙磷乘积的达标率为72%，两者都达标的为47%。因此西那卡塞联合低剂量的活化维生素D类药物能够更好的控制患者的钙磷代谢。

参考文献：

[1]Brown EM,Gamba G,Riccardi D,et al.Cloning and characterization of an extracellular Ca2+-sensing receptor from bovine parathyroid[J].Nature ,1993,366:575.

[2]Smajilovic S,Tfelt-Hansen J.Calcium acts as a first messenger through the calcium-sensing receptor in the cardiovascular system[J].Cardiovascular research,2007,75(3):457.

[3]Steddon SJ,Cunningham J.Calcimimetics and calcilytics—fooling the calcium receptor[J].The Lancet,2005,365(9478):2237.

[4] Levi R,Ben-Dov IZ,Lavi-Moshayoff V,et al.Increased parathyroid hormone gene expression in secondary hyperparathyroidism of experimental uremia is reversed by calcimimetics:correlation with posttranslational modification of the trans acting factor AUF1[J].Journal of the American Society of Nephrology,2006,17(1):107.

[5]Ivanovski O,Nikolov IG,Joki N,et al.The calcimimetic R-568 retards uremia-enhanced vascular calcification and atherosclerosis in apolipoprotein E deficient mice[J].Atherosclerosis,2009,205(1):55.

[6]Wada M,Ishii H,Furuya Y,et al.NPS R-568 halts or reverses osteitis fibrosa in uremic rats[J].Kidney international,1998,53(2):448.

[7]Lopez I,Mendoza FJ,Aguilera-Tejero E,et al.The effect of calcitriol,paricalcitol,and a calcimimetic on extraosseous calcifications in uremic rats[J].Kidney international,2007,73(3):300.

[8]Nemeth EF,Steffey ME,Fox J.The parathyroid calcium receptor:a novel therapeutic target for treating hyperparathyroidism[J].Pediatric Nephrology,1996,10(3):275.

[9]Chonchol M,Locatelli F,Abboud HE,et al.A randomized,double-blind,placebo-controlled study to assess the efficacy and safety of cinacalcet HCl in participants with CKD not receiving dialysis[J].American Journal of Kidney Diseases,2009,53(2):197.

[10]Shoback DM,Bilezikian JP,Turner SA,et al.The calcimimetic cinacalcet normalizes serum calcium in subjects with primary hyperparathyroidism[J].The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism,2003,88(12):5644.

[11]Rodriguez ME,Almaden Y,Canadillas S,et al.The calcimimetic R-568 increases vitamin D receptor expression in rat parathyroid glands[J].American Journal of Physiology-Renal Physiology,2007,292(5):F1390.

[12]Block GA,Martin KJ,de Francisco ALM,et al.Cinacalcet for secondary hyperparathyroidism in patients receiving hemodialysis[J].New England Journal of Medicine,2004,350(15):1516.

[13] Moe SM,Cunningham J,Bommer J,et al.Long-term treatment of secondary hyperparathyroidism with the calcimimetic cinacalcet HCl[J].Nephrology Dialysis Transplantation,2005,20(10):2186.

[14] Nakagawa K,Pérez EC,Oh J,et al.Cinacalcet does not affect longitudinal growth but increases body weight gain in experimental uraemia[J].Nephrology Dialysis Transplantation,2008,23(9):2761.

[15] Shroff R,Egerton M,Bridel M,et al.A bimodal association of vitamin D levels and vascular disease in children on dialysis[J].Journal of the American Society of Nephrology,2008,19(6):1239.

[16]Brown AJ,Zhong M,Finch J,et al.Rat calcium-sensing receptor is regulated by vitamin D but not by calcium[J].American Journal of Physiology-Renal Fluid and Electrolyte Physiology,1996,39(3):F454.

[17]Lindberg JS,Culleton B,Wong G,et al.Cinacalcet HCl,an oral calcimimetic agent for the treatment of secondary hyperparathyroidism in hemodialysis and peritoneal dialysis:a randomized,double-blind,multicenter study[J].Journal of the American Society of Nephrology,2005,16(3):800.

[18]Chertow GM,Blumenthal S,Turner S,et al.CONTROL Investigators:Cinacalcet hydrochloride (Sensipar) in hemodialysis patients on active vitamin D derivatives with controlled PTH and elevated calcium x phosphate[J].Clin J Am Soc Nephrol,2006,1:305.

收稿日期：(2013-11-21)

文章编号：1007-4287(2015)01-0168-03

通讯作者*