丙戊酸钠缓释片致严重肝功能损害1例

倪晓，苏颖杰，刘晓琰

（上海交通大学医学院附属仁济医院药剂科，上海 200127）

丙戊酸钠缓释片致严重肝功能损害1例

（上海交通大学医学院附属仁济医院药剂科，上海 200127）

患者，男，62岁，因“左额叶胶质母细胞瘤术后”于2013年2月18日入院。2013年1月8日于外院行左额叶占位切除术，病理诊断为胶质母细胞瘤。术后1月21日至25日口服替莫唑胺胶囊250 mg、每日1次，治疗1个疗程。患者既往体健，否认慢性病史、传染病史，否认用药史。入院体格检查示体温36.8℃，脉搏78次／分，呼吸20次／分，血压120／70 mmHg，皮肤巩膜无黄染，无肝掌，无蜘蛛痣，双肺呼吸音清，未闻及干湿罗音，心律齐，无杂音，左额叶可见长约24 cm马蹄形伤口，愈合良好。现患者仍感乏力，入院后完善各项检查，头颅MRI提示内囊前支外侧仍有增强，考虑病灶残留可能，具备术后放射治疗（简称放疗）指征。2月19日起行瘤床区放疗，并予替莫唑胺口服放疗增敏、甘露醇联合地塞米松脱水、奥美拉唑抑酸。由于肿瘤术后放疗易引起急性脑水肿诱发癫痫，故予丙戊酸钠缓释片（商品名德巴金，赛诺菲安万特＜杭州＞制药有限公司，批号为742）预防。放疗前查肝功能正常，丙氨酸氨基转移酶（ALT）26 U／L，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）8 U／L，直接胆红素（DBIL）4.2 μmol／L，总胆红素（TBIL）10.3 μmol／L。3月19日复查肝功能，ALT 408 U／L，AST 113 U／L，DBIL 72.3 μmol／L，TBIL 87.3 μmol／L。立即停丙戊酸钠和替莫唑胺，予多烯磷脂酰胆碱、甘草酸二铵、还原型谷胱甘肽治疗。3月22日查见皮肤巩膜中度黄染、小便色深黄；复查ALT 388 U／L，AST 128 U／L，TBIL182.9 μmol／L，DBIL135.8 μmol／L。3月23日，查出凝血功能示凝血酶原时间12.0 s，国际标准化比值1.05。3月27日查见皮肤巩膜重度黄染；复查ALT 1 002 U／L，AST 334 U／L，TBIL，372 μmol／L，DBIL 273.2 μmol／L，肝酶及胆红素水平持续升高。3月29日，患者出现躁扰不宁等肝性脑病早期症状，复查ALT 1 156 U／L，AST 342 U／L，TBIL 456.3 μmol／L，DBIL 317 μmol／L，肝功能损害继续加重，保肝治疗效果不明显。结合磁共振胰胆管造影（MRCP）报告，并经专家联合大会诊排除胰腺炎、胆囊结石等梗阻性黄疸，考虑为药物性肝损害。家属要求出院至当地医院进一步治疗。

讨论：患者既往无肝病史，服用丙戊酸钠前肝功能正常，服药后出现肝功能损害，不良反应与用药时间具有合理的相关性，且反应符合丙戊酸钠已知的不良反应类型。胶质瘤本身及放疗治疗均无肝损伤相关并发症。患者发生肝功能损害前合并使用了替莫唑胺放疗增敏、甘露醇联合地塞米松脱水、奥美拉唑抑酸，但先前应用替莫唑胺无特殊反应，且查阅文献未见替莫唑胺、甘露醇、地塞米松对肝脏的损害作用，仅奥美拉唑有极罕见轻中度肝功能损害，故基本能排除合并用药致肝损害的可能性。综合分析，该患者的肝损害可能由丙戊酸钠引起。

丙戊酸钠为广谱抗癫痫药，是治疗大发作合并小发作时的首选药物，抗癫痫机制与γ－氨基丁酸（GABA）有关［1］。其不良反应常见恶心、腹泻、肝损害等消化系统反应及共济失调、震颤麻痹、脑病等神经系统反应，也可见皮肤及皮下组织反应和血液系统反应［2］。检索维普期刊资源整合服务系统2010年至2013年丙戊酸钠所致不良反应的个案报道共69例，其中3例药物性肝损害，经保肝治疗后2例预后良好，1例无效转院。在所有抗癫痫药物引发的肝损害中，丙戊酸钠占首位［3］。丙戊酸钠引起的肝酶无症状性升高通常出现于用药的前6个月，可能是肝酶诱导的结果，一般不需改变治疗方案即可消失［4］。丙戊酸钠致暴发性肝坏死是一种与剂量无关的特异质反应，易发生于用药的前3个月，首发症状为乏力、纳差、呕吐等，继之有黄疸、发热，数日后出现全身广泛性出血和出血性休克。这类致死性病例多发生于2岁以下儿童，往往接受多种抗癫痫药物治疗，并有严重的神经系统和代谢系统的异常［5］。此例患者用药1个月后出现肝损害，虽立即停用可疑药物并经保肝治疗，但肝功能损害仍继续加重，并相继出现纳差、重度黄疸、早期肝性脑病等症状，基本符合急性肝衰竭的特征，未来可能出现凝血功能下降等进一步表现。此类肝损害常规保肝治疗效果不佳，预后极差，病死率极高。

为减少丙戊酸钠致肝损害的风险，用药时需避免用于有肝病史的患者或联用其他抗癫痫药物。丙戊酸钠血药浓度的有效治疗范围为50～100 μg／mL，一项546例血药浓度监测结果表明，血药浓度高于100 μg／mL的患者中有84.4%的癫痫症状得到良好控制，但不良反应发生概率增加［6］。对于高风险人群，可监测血药浓度并根据浓度调整剂量。用药过程中，应密切观察患者有无肝损害症状并定期监测肝功能指标，一旦发现肝损害，需及时停药并对症治疗。

［1］杨宝峰.药理学［M］.第7版.北京：人民卫生出版社，2011：137.

［2］何思陆.丙戊酸钠致不良反应39例文献分析［J］.中国药房，

2010，21（40）：3 827－3 828.

［3］孙纪军，王学峰.抗癫痫药物引起的肝损伤［J］.中华神经科杂志，2006，39（1）：66－68.

［4］Nanau RM，Neuman MG.Adverse drug reactions induced by valproic acid［J］.Clin Bio chem，2013，46（15）：1 323－1 338.

［5］Koda－Kimble MA，Young LY，Kradjan WA，et al.临床药物治疗学［M］.王秀兰，张淑文，译.北京：人民卫生出版社，2007：54－24.

［6］尹玉琴，荆海霞，赵益斌.546例丙戊酸钠血药浓度监测结果分析［J］.中国药业，2010，19（5）：9－11.

R969.3；R971＋.6

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1006－4931（2015）02－0095－01

倪晓（1985－），女，硕士研究生，药师，研究方向为临床药学，（电话）021－68383350（电子信箱）alina＿ni＠126.com。

2014－02－26；

2014－06－19）