法舒地尔预防蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的系统性研究

李明泉，舒磊，刘增军，刘玲，王晓霞，王昕怡，赵明

蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）是一种起病急骤、进展迅速的脑血管疾病，常伴有不可预测的脑血管痉挛[1]，这一并发症所引起的损伤是影响神经功能预后的主要因素和最主要的致死原因[2]。导致血管痉挛发生的因素主要包括动脉狭窄、内皮损伤与血液黏度增高所致血流动力学功能异常、白细胞黏附与氧自由基产物损伤等[2-4]。研究发现，SAH后蛛网膜下隙空间发生改变，从而激活G蛋白耦联受体，导致Rho相关激酶（Rhoassocated kinase）活化并伴随其异构体A（RhoA）的激活[2，5-7]。Rho激酶抑制肌浆球蛋白轻链磷酸酶的活性，最终的结果是肌浆球蛋白激酶的活性超过其磷酸酶活性。以上变化结果引起肌浆球蛋白磷酸化，并促进肌动蛋白与肌球蛋白的相互滑动[8]。

法舒地尔（fasudil）及其活性代谢产物羟基法舒地尔均为Rho激酶抑制剂，可以通过对Rho激酶的抑制预防血流动力学异常及炎性过程[9]，从而阻断脑血管痉挛病理生理过程。多项法舒地尔相关临床研究结果显示，对于SAH患者术后发生的脑血管痉挛及缺血性损伤具有预防作用[10-12]。但也有部分临床研究结果提示，法舒地尔预防SAH后脑血管痉挛疗效并不显著[1，13]。本文选择目前已发表的相关文献进行法舒地尔对SAH后脑血管痉挛的预防疗效进行评价。

1 方法

1.1 文献检索 本文选择以下数据库进行检索：医学索引在线（Medline）（1966年1月～2014年5月）、Embase数据库（1980年1月～2014年5月）、谷歌学术搜索（Google scholar）（1998年1月～2014年5月）与中国生物医学文献数据库（China Biology Medicine disc，CBMdisc）。应用关键词进行检索，中文关键词：法舒地尔、脑血管痉挛、蛛网膜下腔出血。英文关键词如下：fasudil，cerebral vasospasm，subarachnoid hemorrhage。同时手工检索了其他可能的相关文献。

由2名评价者独立阅读题目及摘要，根据文献纳入标准进行筛选可能的纳入文献。所有纳入文献由2名研究者分别阅读全文后独立进行评价、提取，意见分歧者由本文所有研究者共同评估至意见一致。本文文献检索语种限制为英文（English）和中文（Chinese）。

文献纳入标准为：①设有对照组的前瞻性临床试验；②研究对象为基于临床或（和）影像学诊断的SAH患者；③干预措施为应用法舒地尔（单用）与标准（尼莫地平或安慰剂）疗法；④报告结果至少包括脑血管痉挛发生率，或提供计算脑血管痉挛发生率的数据；其他信息包括重要临床并发症。

文献排除标准：①回顾性研究；②重复发表数据。

1.2 数据提取 主要提取以下数据：样本量，患者临床分级，法舒地尔剂量，对照药物种类与剂量，给药时机与疗程，临床评判指标，不良反应。

1.3 文献质量评价 由2名作者独立复习文献，遵照一致标准提取以上数据。遇有意见分歧者处理方法：所有研究者均参与讨论至意见一致。由2名评价者应用改良Jadad量表对纳入文献质量独立进行评价[14]。此量表定义分数范围为0（极差）～7（严格）分。赋分点如下：随机化序列生成方法、随机化隐藏、盲法及退出。依据纳入研究所赋分值进行亚组分析（方法学评分＜4分，或≥4分）。

1.4 统计学方法 本研究统计软件为Stata 12.1。纳入研究异质性检验方法为加权的Mentel-Haemszel卡方及I2定量表示。发表偏倚采用Egger线性回归法检验。本研究中以P＜0.05表示差异具体显著性。诸项分析指标均进行分层分析。

2 结果

2.1 检索策略与文献筛选 应用主题词进行初步检索，共产生7篇可分析研究，包含709例患者（图1）。对于纳入研究，所有作者意见均统一认为符合纳入标准。

2.2 脑血管痉挛发生率的meta分析 共有7篇研究报告了SAH患者分别应用法舒地尔与对照药物脑血管痉挛的数据[10，11，15-19]，经meta分析显示，法舒地尔能够降低SAH后脑血管痉挛发生率，相对危险度（risk ratio，RR）为0.54，95%可信区间（confidence interval，CI）为（0.38，0.77），I2=60.7%，P=0.018）（图2）。Egger线性回归法结果：发表偏倚检验P=0.317，95%CI（－2.25～5.68），因此纳入研究不存在发表偏倚。

图1 文献检索与筛选流程图

2.3 分层分析

2.3.1 改良Jadad评分分层 本研究依据方法学改良Jadad评分对文章进行分层分析，1篇研究方法学评分＜4分[19]，相对于其他研究结果，该研究结果显示法舒地尔治疗组患者脑血管痉挛发生率最低，RR 0.31，95%CI（0.21，0.4）。评分≥4的研究中，法舒地尔治疗组脑血管痉挛发生率并未显示出低于对照人群［RR 0.67，95%CI（0.45，1.01），P=0.055］[10，11，15-18]。

2.3.2 人群分层 本研究依据研究人群进行分层分析，4项研究来源于中国[10，15-16，18]，3项来源于日本[11，17，19]。来自中国的研究结果提示，法舒地尔治疗组脑血管痉挛发生率与对照人群并无差异［RR 0.66，95%CI（0.43，1.02），P=0.063］，且异质性无统计学差异（I2=8.9%，P=0.349）。日本人群的meta分析结果为RR 0.53，95%CI（0.282，1.009），P=0.053。研究结果之间异质性检验，I2=85.8%，P=0.001。法舒地尔治疗组与对照人群比较脑血管痉挛发生率无统计学差异，异质性检验为高度异质性。

图2 法舒地尔与对照组药物预防蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛疗效评价森林图

2.3.3 对照药物分层 本研究选择对照药物为尼莫地平的研究进行分层分析，3项研究设计中对照药物为尼莫地平[10，16，18]，结果显示，共有198例纳入研究，97例为法舒地尔治疗患者，101例为尼莫地平治疗患者。两组脑血管痉挛发生率比较未见显著差异，［RR 0.828，95%CI（0.484，1.416），P=0.490］。异质性检验结果提示异质性低（I2=0，P=0.445）。

3 讨论

Meta分析的优点之一是可以整合分析不同研究结果的数据，更加准确地评估某种药物或治疗方法的临床效应。近年来已报告多篇关于在SAH患者中应用法舒地尔预防脑血管痉挛的临床试验（包括随机和非随机试验），其中大部分研究将头颅计算机断层扫描（computed tomography，CT）出现低密度灶作为判断疗效的主要研究终点[10，15-19]。既往部分研究与meta分析结果，不断受到更大样本及更严格方法学试验的挑战。

20世纪90年代以来的多项研究结果表明，对于SAH患者，应用法舒地尔能够预防脑血管痉挛引起的继发性缺血性脑损伤，从而有益于患者的预后。Ma等的研究结果则未发现法舒地尔预防脑血管痉挛疗效优于对照组[16]。新近一项以重症SAH患者为研究对象的大样本队列研究结果表明，无论患者年龄如何，接受法舒地尔治疗后患者均可通过降低脑血管痉挛发生率而获益[20]。本研究中，共有7项临床试验结果中报道了脑血管痉挛发生率，meta分析结果表明，与对照组比较，法舒地尔治疗组SAH患者脑血管痉挛发生率低于对照组。对依据方法学中设定的因素进行分层分析发现，改良Jadad评分＜4分的研究结果，与对照组相比法舒地尔能够降低血管痉挛发生率，且差异比较显著，发生血管痉挛的相对危险度仅为对照组30.6%；更大样本的改良Jadad评分≥4分研究meta分析结果则提示，法舒地尔仅表现出了能够降低脑血管痉挛发生率的趋势，但并未体现出统计学差异（RR 0.67，P=0.055）。根据研究方法学评分分层分析结果，认为目前尚缺乏大样本方法学严格的临床研究数据支持法舒地尔对脑血管痉挛发生的预防作用。

纳入本研究的临床研究人群，包括日本与中国。人群分层分析结果表明，两组人群单独分析结果均未发现法舒地尔能够更好地降低

脑血管痉挛发生率。这可能与进行分层分析后，各组样本量减小，统计效能降低所致。我们期待更多人种、更大样本量研究结果。

虽然尼莫地平缓解血管痉挛的具体机制尚不完全清楚，但其能够保留良好的神

经功能，因此，美国心脏协会（American

Heart Association，AHA）/美国卒中协会（American Stroke Association，ASA）2012年《动脉瘤性蛛网膜下腔出血治疗指南》中提及尼莫地平是美国食品和药品管理局批准的治疗SAH血管痉挛的唯一标准治疗用药并予以推荐[21]。本文对以尼莫地平为对照药物的研究进行分层分析，结果提示，法舒地尔与尼莫地平预防血管痉挛疗效并无差异（RR 0.83，P=0.490），但RR值小于1提示法舒地尔治疗患者脑血管痉挛发生率低于尼莫地平组患者的趋势。这一结果与此前一项严格设计的临床研究结果一致[10]，但这一结论仍需更大样本量研究验证。

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