2型糖尿病胰岛素类似物应用策略

倪晓霞，郑绍忠，叶丽娟，王庆芬

（中国人民解放军第一七五医院·厦门大学附属东南医院，福建 漳州 363000）

2型糖尿病胰岛素类似物应用策略

倪晓霞，郑绍忠，叶丽娟，王庆芬

（中国人民解放军第一七五医院·厦门大学附属东南医院，福建 漳州 363000）

目的 探讨胰岛素类似物治疗2型糖尿病时应采取的适宜策略。方法 参考国内外相关文献，结合各类胰岛素类似物的结构特点与药理作用特点等，提出关于各类胰岛素类似物治疗2型糖尿病的策略。结果 2型糖尿病应尽早启用胰岛素治疗，并建立基础胰岛素阶梯治疗方案与个体治疗策略；胰岛素类似物应根据血糖检测结果选用。结论 在2型糖尿病的治疗过程中，胰岛素类似物的应用广泛、种类繁多，药效与不良反应各不相同。因此，胰岛素类似物治疗糖尿病应采取适宜策略。

2型糖尿病；胰岛素类似物；应用策略

我国2型糖尿病（T2DM）流行情况的演变轨迹显示，1980年全国流行病调查时其患病率仅为0．67%，2002年已增至2．6%，其中城市和农村人口的发病率分别为4．5% 和1．8%；到2008 年11月，在全国糖尿病学术年会上公布的2007年全国流行病调查初步结果显示，我国20岁或20岁以上人群中，T2DM患病率已激增至9．7%[1]。这些数据提示，我国T2DM患病率增长迅速，有可能将成为未来中国发病率最高的一类疾病，而其每年的医疗花费已经高达数千亿美元。糖尿病所致医疗支出的迅猛增加，及其在整个医疗花费中所占比例的飞速增长均表明，糖尿病已经超出了单纯的医学范畴，上升为一个足以令各国政府和财政部门头痛的经济学问题。如何积极参与、宣教T2DM防治工作，应引起全社会的高度关注。

1 应用胰岛素治疗的重要性

T2DM患病率升高的最主要原因是生活方式的改变，包括控制高热量食物的摄入、体力活动的减少等[2]。T2DM的病理过程，主要表现为胰岛素抵抗和胰脏β细胞功能的逐渐丧失，确诊时β细胞功能已丧失近50%。伴随着疾病的发展过程，可引起各种严重的慢性并发症，如T2DM性肾病、T2DM性眼部疾患、T2DM性神经病变、T2DM性心脏病及T2DM合并高血压、高血脂症等，并严重危害健康。

随着胰岛素抵抗发生，β细胞功能逐渐丢失，最终患者都需要接受胰岛素治疗，以达到血糖控制目标。我国糖尿病防治指南所推荐的理想血糖控制目标是糖化血红蛋白（HbA1C）小于6．5%。翁建平教授等的研究纳入382例新诊断T2DM患者，予以短期（2～5周）胰岛素或口服降糖药强化治疗。该结果显示，早期胰岛素强化治疗[持续皮下胰岛素输注（CSII）或每日多次胰岛素注射（MDI）]可很快达标（达标率分别为97．1%和95．2%），1年时完全缓解率为51．1%和44．9%，以上指标均优于口服降糖药组；治疗后2～5周，急性胰岛素反应部分恢复，稳态模型胰岛素分泌指数显著改善，稳态模型胰岛素抵抗指数降低。该研究提示，早期胰岛素强化治疗可改善 β细胞功能[3]。祝方等[4]的研究表明，T2DM早期，通过胰岛素强化治疗可获得血糖的控制，部分恢复血糖刺激的第一时相胰岛素分泌，消除葡萄糖毒性作用，起到“挽救”残存的胰岛功能，带来长期改善血糖控制的效益。

2 胰岛素与胰岛素类似物的特点

2．1 短效胰岛素类似物

赖脯胰岛素：是将人胰岛素B链28位和29位的脯氨酸和赖氨酸互换而成，与人胰岛素相比，其吸收率和清除率提高了2倍。

门冬胰岛素：是将人胰岛素B链28位的脯氨酸被门冬氨酸替换而成，其起效快、代谢快，可减少低血糖发生风险，药代动力学和降糖效果方面与赖脯胰岛素类似。

谷赖胰岛素：是一新型速效胰岛素类似物，与门冬胰岛素、赖脯胰岛素相比，起效更快，且应用于儿童和青少年患者的 HbA1C达标率更高。

2．2 长效胰岛素类似物

甘精胰岛素：是利用基因重组技术在人胰岛素B链31位和32位各增加1个精氨酸以及在 A链的21位用甘氨酸取代门冬酰胺的长效胰岛素类似物。这些改变使甘精胰岛素等电点偏向中性pH，在皮下容易形成六聚体。其特点是药物吸收稳定，作用缓慢，无明显的血药峰值出现，可较好地模拟正常生理性胰岛素的分泌，从而产生预期的、有长效作用的、平稳、无峰值的血药水平至少达24 h，低血糖发生率低，具有安全、有效、方便、治疗依从性高等优点[5]。

地特胰岛素：去掉了天然胰岛素肽链上B链30位的苏氨酸，通过酰化作用在B链29位赖氨酸上以共价键连接一个14C的肉豆蔻酸侧链而形成。酰化的脂肪酸可稳定胰岛素分子的自身聚集从而形成双六聚体，进而延缓胰岛素从皮下注射部位的吸收。由于在溶液及皮下注射部位形成六聚体、双六聚体等需经解聚成二聚体或单体，才能通过毛细血管进入血液循环，以及在皮下组织与白蛋白形成的可逆性地特胰岛素-蛋白复合物需经解离过程才能吸收入血，延长了吸收过程。地特胰岛素每天注射1次，就能达到平缓、持久、24 h无峰值的血药浓度[6]。

德谷胰岛素：为新型超长效基础胰岛素，半衰期达25 h，持续作用超过42 h，呈超长效无峰的药代动力学特征。德谷胰岛素是通过去掉人胰岛素B链30位的苏氨酸，在B链29位上通过谷氨酸连接子连接了1个脂肪二酸侧链获得。以双六聚体形式存在的德谷胰岛素经皮下注射后，在注射部位迅速通过侧链连接形成多六聚体链，成为了1个储存库；其后，随着分子中锌离子弥散，胰岛素单体逐渐释放入血，这就是德谷胰岛素延长作用时间并获得平坦药代学曲线的主要机制。德谷胰岛素具有平稳的药效学曲线，日间变异度低。

2．3 预混胰岛素

预混胰岛素类似物由速效胰岛素类似物和中／长效胰岛素类似物经一定比例配制而成，如双时相门冬胰岛素类似物30(BIAsp 30)，因其可兼顾空腹及餐后血糖控制，使用灵活方便、安全性好，是T2DM治疗较理想的选择。现列举双时相（预混）赖脯胰岛素25、双时相（预混）门冬胰岛素30如下。

双时相（预混）赖脯胰岛素25：其制剂含有25%赖脯胰岛素，可以满足餐时胰岛素需求；另外含有75%的精蛋白锌赖脯胰岛素，可以满足基础胰岛素需求。仅用一种胰岛素制剂就可全面控制空腹及餐后血糖[7]。该制剂具有快速吸收、快速达峰和快速恢复等特点，可更好模拟生理性胰岛素分泌，并可长期控制 HbA1C水平，显著降低夜间严重低血糖风险，并具有可餐时注射的便捷性[8]。

双时相（预混）门冬胰岛素30：含30% 可溶性门冬胰岛素和70%鱼精蛋白锌门冬胰岛素。鱼精蛋白结合的门冬胰岛素释放缓慢，其作用特点类似于中效人胰岛素，作用时间长可替代基础分泌。门冬胰岛素30既模拟了第一时相胰岛素分泌，又提供基础胰岛素分泌，具有起效快、峰值高、更接近生理胰岛素分泌模式，使用方便等特点[9]。

3 胰岛素类似物治疗糖尿病的适宜策略

3．1 胰岛素个体化治疗策略[10]

个体化降糖方案需要考虑的主要因素有：患者的态度和治疗期望、低血糖及其他不良反应的发生风险、T2DM病程、预期寿命、伴发疾病、是否已发生心血管并发症、个人经济状况与公共卫生资源等。多数T2DM患者HbA1C目标应设定在7．0%以下；病程短、无心血管并发症、预期寿命较长的患者在不发生低血糖的情况下，可考虑更为严格的血糖控制目标；有严重并发症和严重低血糖史、预期寿命较短者可设定相对宽松的血糖控制目标。基础胰岛素依然稳居二线治疗的地位，而“基础-追加”方案是实现个体化治疗的有效途径。

尽早启用胰岛素治疗是有效控糖的关键：Schernthaner等的研究[11]显示，HbA1C水平每降低1%，T2DM患者周围血管病变、心力衰竭、心肌梗死、微血管病变和任一糖尿病相关终点事件的相对风险分别降低43%，16%，14%，37%，21%。但我国近65% 的T2DM患者HbA1C不低于7．0%，未达到指南推荐的血糖控制目标[12]。无论糖代谢正常者还是 T2DM患者，积极恢复和重建T2DM早期胰岛素分泌相，有助于减轻患者整体血糖波动水平。国内外临床试验表明，尽早启用胰岛素能够及时逆转和保护胰岛β细胞的功能，对初诊 T2DM患者进行胰岛素强化治疗，能够改善β细胞功能，使病情部分缓解。对病程较长的T2DM患者，短期胰岛素强化治疗可减少胰岛素用量，病情也可有一定程度的控制和改善。由于基础-餐时胰岛素类似物治疗方案能更好地模拟生理性胰岛素分泌，不仅可更精细地控制血糖，也能更好地减轻血糖波动。因此，在选择基础胰岛素治疗策略时，适时加用速效胰岛素类似物受到越来越多专业人员的推崇。研究显示[13]，对于未使用或已使用胰岛素治疗、血糖控制不佳的中国患者，启用胰岛素类似物门冬胰岛素30、地特胰岛素或门冬胰岛素，其中使用比例最高（78%）的门冬胰岛素 30治疗 24周后，HbA1C、空腹血糖（FBG）和餐后血糖（PBG)均显著降低，且低血糖发生率低、体重增加少，患者总体满意度高。

基础胰岛素是胰岛素起始治疗的优先选择：基础胰岛素通过提供昼夜相对稳定的胰岛素水平，抑制夜间和两餐间的肝糖输出，兼顾FBG与PBG，从而实现全天有效的血糖控制。尤其是每日1次注射基础胰岛素类似物甘精胰岛素后，胰岛素的药代动力学更平稳，有效控制高血糖的同时，其夜间低血糖的发生更少，安全性更大，患者依从性更佳。如德国人群数据库回顾性队列研究比较了基础胰岛素或NPH联合口服降糖药治疗T2DM的长期有效性，结果显示，经过5年甘精胰岛素治疗后，83%患者PBG控制良好，不需要接受强化治疗，效果优于中效胰岛素。Rosenstock 等[14]的研究也证实，与加用中效胰岛素相比，加用基础胰岛素可显著升高上述T2DM患者HbA1C达标率，且夜间低血糖风险更小。多项研究表明，口服降糖药加用基础胰岛素是胰岛素起始治疗的优先选择。

基础胰岛素阶梯治疗方案安全、精确、灵活、有效：在大多情况下，在口服降糖药基础上加用基础胰岛素是最优化的方案。对于FBG达标而HbA1C尚未达标的患者，比较简单和灵活的胰岛素方案是“基础-追加”方案。首先，在全天餐后血糖最高的一餐之前追加注射餐时胰岛素类似物；其次，可在餐后血糖第2高峰的餐前追加第2针；最后，可在餐后血糖升高最小的餐前追加第3针。餐时胰岛素剂量可以根据进餐量灵活调整。大多数情况下，追加1次餐时速效胰岛素即可有效实现血糖达标治疗的目的，少部分患者才需要启用每日追加2次甚至3次的治疗方案。与预混胰岛素方案相比，“基础 -追加”方案能更安全地使FBG尽早达标，可更精细地控制血糖，低血糖发生率低，也能更好地减轻血糖波动，有效清除控糖障碍。总之，基础以及“基础-追加”方案符合生理模式，保证了安全、精确、灵活、有效的降糖原则，符合个体化降糖策略。“基础起始-单餐追加-三餐强化”的治疗模式是经典的胰岛素阶梯治疗方案，保证了治疗的安全性、精确性和灵活性。

3．2 根据血糖监测结果选用胰岛素类似物

3．2．1 空腹和餐后血糖均明显升高的情况

多数糖尿病患者既有FBG和PBG均明显升高，这主要与患者餐时胰岛素和基础胰岛素分泌均不足有关，临床随访时须同时关注此两项指标。血糖控制上可以选用基础胰岛素和餐时胰岛素各占50%预混胰岛素类似物。由于其独特的剂型特点，注射次数少，且可以兼顾患者对于基础和餐时胰岛素的需求，使之成为胰岛素起始治疗的首选方案[15]。

3．2．2 FBG升高为主、PBG略高的情况

众所周知，FBG升高与糖尿病慢性合并症发生显著相关。FBG是 HbA1C升高构成的主要成分，所以控制 FBG是糖尿病血糖控制的首要目标。预混胰岛素剂型中应该选取基础胰岛素比例高餐时胰岛素比例低的预混胰岛素剂型，如门冬胰岛素30和赖脯胰岛素25等，或者选用长效胰岛素类似物每晚注射1次即可，而不适合使用50R。

3．2．3 PBG升高为主、FBG略高的情况

PBG是β细胞功能受损，尤其是早相胰岛素分泌缺失的重要表现，对血糖达标及患者的远期转归都具有重要影响。对血糖达标而言，当HbA1C水平越接近目标值时，PBG对高血糖的贡献也越大[16]。PBG的控制对于中国T2DM来说似乎尤为重要，其主要原因是中国T2DM患者胰岛β细胞功能的分泌缺陷更显著，并与饮食结构多以碳水化合物为主有关。此类患者选择50／50的预混比例的预混胰岛素类似物方案(如优泌乐50)，控制血糖的效果更理想，夜间低血糖发生比率低，且日内血糖波动明显减少。在模拟生理性胰岛素分泌和降低低血糖风险方面，胰岛素类似物优于人胰岛素，吸收更快、达峰更快，在使用便利性及餐后血糖控制方面均优于预混人胰岛素[17]。

3．2．4 夜间血糖明显升高的情况

对于夜间血糖升高和空腹血糖升高的患者，需要排除“Smoogy效应”或其他原因。夜间血糖升高后将直接导致空腹血糖的进一步升高，故将夜间血糖控制在平稳的水平对于糖尿病患者血糖的控制非常重要。选择晚餐前1次基础胰岛素比例略高的预混胰岛素注射，是对于夜间血糖升高明显的患者的最佳选择。

4 结语

预混胰岛素类似物由于其独特的餐时胰岛素和基础胰岛素配比的不同，可以根据血糖的实际情况选用不同配比的剂型，既达到对于餐后血糖的控制，又兼顾基础血糖的控制，而且因为剂型的特殊，减少了注射次数，使之成为简单方便的大众选择。大量的临床研究已证实，预混胰岛素类似物在血糖控制方面的有效性，不仅适用于空腹和餐后血糖均明显升高的患者，而且适用于主要以空腹血糖升高或者以餐后血糖升高为主的患者。在中国使用胰岛素类似物治疗的T2DM患者中，70%以上都在使用预混胰岛素[18]。

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R969.3；R977.1+5

A

1006-4931(2015)05-0041-03

倪晓霞（1987-），女，药师，主要从事药物质量控制工作；郑绍忠（1951-），男，副主任药师，主要从事中药制剂质量控制与制剂质量标准制订工作，本文通讯作者，（电子信箱）lanxueweini＠163．com。

2014-03-12；

2014-06-28)