邻苯二甲酸二乙基己酯体内代谢和毒性机制研究进展
2015-01-22徐维平芮贝贝
蒋 磊,徐维平,芮贝贝,陈 昊
(1.安徽中医药大学,安徽 合肥 230031; 2.安徽省立医院,安徽 合肥 230026;3.安徽医科大学临床药理研究所,安徽 合肥 230032)
邻苯二甲酸二乙基己酯体内代谢和毒性机制研究进展
蒋 磊1,徐维平2,芮贝贝3,陈 昊3
(1.安徽中医药大学,安徽 合肥 230031; 2.安徽省立医院,安徽 合肥 230026;3.安徽医科大学临床药理研究所,安徽 合肥 230032)
塑化剂被广泛用于各种塑料制品当中,其中以邻苯二甲酸二乙基己酯(DEHP)最为典型。随着食品中添加塑化剂的新闻不断被曝光,塑化剂对人体健康的危害逐渐引起大众关注。塑化剂及其体内代谢物在体内的蓄积可导致多个器官的损伤。塑化剂生殖器官蓄积可造成生殖系统明显的损伤,在肝脏累积可导致氧化应激而引发肝细胞凋亡,同时塑化剂又能作为佐剂影响免疫系统。该文将就DEHP的生殖毒性、肝脏毒性和免疫毒性及其有关机制进行了系统阐述。
塑化剂;邻苯二甲酸二乙基己酯;代谢;毒性
塑化剂又称增塑剂,大量应用于各种塑料制品,以邻苯二甲酸酯类(PAEs)最常用。它属于工业添加剂,为无色、无味的液体,可以使微粒分子分散得更均匀,因此能增加材料的延展性、柔软度和可塑性,常用在塑料材料以及水泥、混凝土等建筑材料中[1]。PAEs又称为酞酸酯类,包括邻苯二甲酸二乙基己酯(DEHP)、邻苯二甲酸二异壬酯(DINP)、邻苯二甲酸正辛酯(DNOP)、邻苯二甲酸二异癸酯(DIDP)等,不同种类的毒性各不相同。PAEs与产品基质间为非共价结合,容易从产品中释放进入周围环境。一般人群容易在塑料制品包装中接触到PAEs类塑化剂,在生活中有很多食物在加工、加热、包装、盛装的过程中,可能会造成DEHP的溶出且渗入食物中[2],而在9种对人类健康影响最大的PAEs中,其中以DEHP最典型[3]。DEHP的急性毒性很低,小鼠的半数致死量(LD50)为30 g/kg,大鼠为30.6 g/kg,家兔为34 g/kg;小鼠、大鼠、鸽、兔、鸡静脉注射DEHP 0.07~0.3 g/kg可引起死亡;大鼠腹腔注射DEHP,LD50为5~30 g/kg[4]。近年来,随着人们对塑化剂关注度的提高,国内外对DEHP毒性影响的研究报道也日趋增多。目前研究认为,DEHP可对多种器官和组织产生毒性,这为预防DEHP对人体健康的危害奠定了理论基础。
1 体内代谢机制
塑化剂作为一种环境污染物,普遍存在于空气、土壤和水中。作为涉及面最广、用量最大的一类塑化剂,DEHP可以经口、呼吸道、静脉输液、皮肤吸收等多种方式进入人体。PAEs的性质与其侧链的长短相关,侧链越短,亲水性侧链越长,支链越多,同分异构体越多,亲油性越强[5]。短链的PAEs在尿液中主要代谢为相应的邻苯二甲酸单酯,而长链的PAEs不仅可产生单酯还可发生羟基化和氧化反应[1]。大部分邻苯二甲酸酯在人体内代谢经过2个阶段,第1阶段为生物转化,即邻苯二甲酸单酯形成阶段,然后通过第2阶段的转化,即单酯在尿苷5’-二磷酸葡糖醛酸基转移酶的催化作用下与葡萄糖醛酸反应生成各自的葡糖醛酸结合物。DEHP进入体内后,首先被迅速代谢为乙基己醇和邻苯二甲酸(2-乙基己基)酯(MEHP),然后通过第2阶段的转化,第2阶段的结合增加了PAEs的水溶性、降低其生物活性并加速排泄[6]。有证据表明,DEHP的毒性作用主要是通过代谢物MEHP产生,体外试验发现MEHP的毒性效力是DEHP的10倍[7]。
2 毒性机制
2.1 生殖毒性
DEHP具有拟雌激素样作用,进入体内后可干扰体内雄性和雌性激素分泌,对生殖系统损伤明显。发育期的SD大鼠喂食DEHP,可以延缓青春期的开始时间,降低雄激素依赖的组织重量。DEHP通常会降低血清中的睾酮含量,升高促黄体激素(LH)的水平,表明血清睾酮水平的降低是由于DEHP对睾丸的影响,并非通过抑制下丘脑的促黄体激素[8]。但也有研究报道,孕期SD大鼠暴露于DEHP,从受孕的第11天至第21天后,生产的幼鼠血清睾酮和促黄体激素水平与正常组比较均降低,且幼鼠的肛门与生殖器距离(AGD)也比正常组缩短[9]。国内外研究均发现,DEHP宫内暴露可影响雄性生殖器官的发育,造成生殖器官畸形、功能障碍等。Wilson等研究发现,DEHP染毒妊娠期的SD和Wistar大鼠,会导致新出生的幼鼠睾丸引带病变,附睾发育不全[10]。Pinar等[11]的研究表明,DEHP染毒3周大SD大鼠5周后,导致睾丸支持细胞内波形蛋白瓦解破坏和精母细胞凋亡,体外喂食补充硒后,DEHP的毒性作用得以减轻。然而,Giuliana等[12]的研究表明,维生素C和白藜芦醇却不能改善DEHP所致的生殖毒性,虽然两者都可以减轻DEHP对机体氧化应激的影响。
生殖系统是DEHP毒性作用的主要靶器官,目前国内外对DEHP生殖毒性的研究多集中于睾丸支持细胞和睾丸间质细胞。睾丸支持细胞又称Sertoli细胞,主要功能是构成血睾屏障,使近管腔部处于一个有利于生精细胞分化、发育的微环境,避免生精细胞发生自身免疫反应。有研究认为,DEHP和MEHP引起精母细胞的生精障碍与睾丸支持细胞损伤密切相关,且DEHP的初级代谢物MEHP的毒性更大[7]。Yao等[13]建立原代支持细胞和精母细胞共培养体系的研究显示,MEHP染毒共培养后,MEHP可直接作用于支持细胞,激活NF-κB和Sp-1,导致FasL转录增多,FasL大量表达并分泌到细胞外,作用于精母细胞,引起精母细胞凋亡增多;同时,体内、体外试验表明,MEHP染毒所致精母细胞分泌肿瘤坏死因子α(TNF-α)升高,作用于支持细胞的TNF-R1受体后,激活NF-κB,又可引起FasL高表达。Chen等[14]的研究认为,NF-κB/FasL信号通路参与了MEHP介导的睾丸支持细胞的损伤,并最终引起精母细胞凋亡。MEHP染毒睾丸支持细胞后,转移相关蛋白MTA1-Mi-2的组成部分之一/核小体重组和脱乙酰酶复合体,它的表达水平与精母细胞的凋亡呈线性相关。而且,使用 RNA干扰技术敲除支持细胞的 MTA1后发现,MEHP引起的 FasL的表达减少,这说 明MTA1可能管控着NF-κB/FasL的级联激活。
睾丸间质细胞(interstitial cell,又称leydig cell)分布于睾丸生精小管之间的疏松结缔组织中,主要功能是合成和分泌睾酮,95%的血浆睾酮由睾丸间质细胞分泌。DEHP宫内暴露于怀孕12 d到产后21 d(GD12~PND21)的SD母鼠后,仔鼠睾丸间质细胞中的促黄体生成素受体(LHR)及类固醇激素合成急性调节蛋白(StAR)的表达受到抑制,从而影响到睾丸的发育[15]。近年来的研究表明,DEHP对间质细胞的影响主要与暴露剂量有关,不同浓度的DEHP对于睾丸间质细胞睾酮合成水平的影响不一样,即低剂量有刺激效应,高剂量可抑制激素水平。Ge等[16]的研究指出,10 mg/(kg·d)的DEHP暴露剂量能增加睾丸间质细胞雄激素的合成和小鼠睾酮水平,这与高剂量DEHP[超过500 mg/(kg·d)]所导致的抗雄激素作用是不同的。高剂量(每天≥500 mg/kg,经口)的PAEs可抑制成年间质细胞的功能,降低雄激素的合成,延迟青春期[17];低剂量(每天<100 mg/kg,经口)则增加成年间质细胞的数量和雄激素水平,使青春期提前[18]。
虽然目前多数研究都集中于DEHP所致的雄性生殖毒性,但DEHP对雌性生殖毒性的影响也不容忽视。目前研究表明,DEHP的主要作用靶点是卵巢颗粒细胞,雌性大鼠经 DEHP灌胃染毒后,血清孕酮的分泌减少,DEHP阻滞卵巢颗粒细胞于 G0/G1期,高剂量组出现动情周期延长、颗粒细胞凋亡比例增加,进而损害雌性动物卵巢功能和生殖内分泌能力[19]。有动物实验表明,DEHP可通过抑制限速酶细胞色素P450芳香化酶(P450 arom)转录使其表达下调来降低雌二醇(E2)的分泌量;此外,MEHP通过上调 17β-羟甾脱氢酶(17β-HSD)表达,导致雌二醇向雌酮(E1)转化速率加快也是其下降的原因之一[20-21]。
总的来说,生殖毒性是DEHP目前发现的最明显作用。这可能是由于DEHP作为一种环境内分泌干扰物,具有显著的雌激素样作用,能干扰体内激素的分泌;另一方面,DEHP进入体内代谢之后,初级代谢物MEHP在睾丸中的积累分布虽明显低于其他脏器,但睾丸相较于其他脏器对MEHP更敏感,这也可能是DEHP具有明显生殖毒性的主要原因[22]。
2.2 肝脏毒性
DEHP的肝毒性作用主要是由其活性代谢产物如MEHP等所致,肝脏是体内DEHP转化为活性代谢产物MEHP的主要器官之一。DEHP诱导啮齿动物肝癌的发生与激活过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR-α)有关;但近年来研究表明,DEHP致肝毒性的调控机制还可能与其促发的炎症反应、氧化应激及癌基因的激活有关,并非仅仅依赖于PPAR-α途径;而且DEHP在啮齿类动物和其他哺乳动物代谢途径不同,DEHP是否能通过PPAR-α途径诱发肝肿瘤,还需要进一步研究[23]。衷筱琴等[24]用不同剂量的DEHP以灌胃方式染毒雄性 Wistar大鼠28 d后发现,肝脏系数增大,肝细胞出现水肿,肝窦变窄,个别细胞出现空泡产生脂肪变性,有炎细胞浸润,且随着DEHP剂量的增加而症状加重。Miura等[22]分别研究了DEHP对肝脏、肾脏、睾丸、胰脏的短期毒性影响,发现DEHP在体内代谢后,MEHP在肝脏中累积量最多,同时肝脏中氮氧化物的浓度也最高,而高浓度的一氧化氮(NO)会引起 DNA损伤和细胞死亡。目前,大量对DEHP肝脏毒性机制的研究倾向于氧化应激导致的活性氧簇(ROS)升高,体内氧化和抗氧化平衡被破坏,脂质过氧化引起肝损伤[25]。Erkekoglu等[26]发现,DEHP能显著降低肝脏中还原性酶类的含量,加重脂质过氧化水平,这种作用可被还原型物质硒逆转。
细胞凋亡是外环境刺激或死亡信号所触发的细胞主动死亡过程,该过程受多个基因的调控,其中抑癌基因P53发挥主要调控作用。Yang等[27]用MEHP染毒HepG2细胞发现,MEHP可以引起人肝癌细胞氧化性DNA损伤以及P53介导的线粒体依赖的细胞凋亡。随后 MEHP染毒正常人肝细胞 L02,以 siRNA沉默P53基因后发现,MEHP仍可诱导L02细胞凋亡,且Fas/FasL及Caspase 3,8,9蛋白表达均增多,Bax/Bcl-2比率升高。加入FasL 和Caspase抑制剂后,细胞凋亡停止,提示MEHP导致肝细胞凋亡并非仅仅依赖于P53途径,P53并非是MEHP致肝细胞凋亡必须依赖的[27],众多信号通路参与了 MEHP诱导的肝细胞凋亡。Ghosh等[28]的研究表明,DEHP的肝毒性与钙离子释放、活性氧簇介导的线粒体去极化有关,同时DEHP也可通过ERK/NF-κB信号通路引发肝细胞凋亡。
2.3 免疫毒性
DEHP除了具有上述毒性,还具有免疫毒性。DEHP本身不是一种能产生免疫性的抗原物质,但它能增强免疫原性的活力,这意味着 DEHP具有“佐剂”的作用[29]。流行病学研究表明,DEHP可诱发人类过敏症状甚至哮喘。Bornehag等[30]对198例有过敏症状和202例健康儿童进行医学和环境调查的结果表明,DEHP与哮喘的发生存在剂量相关性。也有研究发现,暴露于居室中DEHP高浓度组的儿童,哮喘的发病率是最低浓度组的219倍,并存在明显的剂量相关性。白细胞介素4(IL-4)是主要的Th2型细胞因子,能诱导B细胞分化为浆细胞,参与哮喘变应性炎症的发生和发展[31]。裴秀丛等[32]的研究表明,DEHP能通过影响NFAT的基因及蛋白表达,明显促进 IL-4基因表达,产生Th2型免疫应答优势,导致Th1/Th2细胞失衡,从而产生免疫毒作用。DEHP也能通过促进CaN蛋白表达,使NFAT脱磷酸化;活化的NFAT由细胞质移入细胞核,与IL-4基因结合后而调节IL-4蛋白表达[33]。Koike等[34]通过研究 DEHP染毒的骨髓树突细胞(BMDC)和脾细胞发现,DEHP能增强BMDC的分化而没有激活BMDC,增强了脾细胞Th2应答,这也许是DEHP加重过敏反应的原因。除此之外,DEHP还能影响体内多种免疫细胞。Nishioka等[35]研究了DEHP对人类巨噬分化细胞THP-1细胞的影响,发现DEHP能增强巨噬细胞分泌多种炎症因子和趋化因子,如IL-8,CXCL1,CXCL2,CXCL3,CXCL6,CCL3,MMP10,CSF2,TNF-α,IL-1β和IL-6,从而加剧炎症反应。Bølling等[36]用MEHP染毒小鼠巨噬细胞株RAW264.7后,TNF-α释放增多,RAW264.7细胞向M2样抗炎巨噬细胞分化;加入特定的抑制剂后发现,P38和PI3K/AKT两条信号通路均参与了MEHP诱导TNF-α的分泌,而PI3K激酶和PPAR-α,PPAR-γ则参与了MEHP对巨噬细胞分化的诱导。Phil Oh等[37]用DEHP分别对RBL-2H3细胞和ICR小鼠染毒进行研究后认为,DEHP能诱导IgE、环氧合酶-2(COX-2)和IL-4的高表达,而这种作用与DEHP激活P38MAPK有关。
3 结语
DEHP具有广泛的作用,能通过多条途径诱导精母细胞凋亡、生精障碍,损伤生殖系统;导致肝脏氧化应激、DNA损伤和脂质过氧化,诱导肝细胞凋亡和增殖。DEHP也有佐剂的作用,能诱发哮喘,诱导巨噬细胞分化和分泌促炎性因子,加重炎症过敏反应。除此以外,DEHP还具有神经毒性、遗传毒性、肾毒性等,DEHP与PPAR受体作用还能影响体内脂质代谢而诱导肥胖。但目前DEHP对人体影响的研究报道还很少,且多数研究DEHP的剂量都远远超出人体日常接触的暴露。因此,DEHP对人体健康的影响还有待进一步深入研究。
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Research Advance in M etabolism in Vivo of DEHP and Its Toxicity M echanism
Jiang Lei1,Xu Weiping2,Rui Beibei3,Chen Hao3
(1.Anhui University of Chinese Medicine,Hefei,Anhui,China 230031; 2.Anhui Provincial Hospital,Hefei,Anhui,China 230026; 3.Research Institute of Clinical Pharmacology,Anhui Medical University,Hefei,Anhui,China 230032)
Plasticizer,especially di-2-ethyl hexyl phthalate(DEHP),is widely used in various types of plastic product.With the news of adding plasticizer in food continually exposed,the harm of plasticizer to human health has attracted public attention gradually.The in vivo accumulation of plasticizer and its metabolites can lead to the multiple organs damage.The reproductive organs accumulation of plasticizer can contribute to significant reproductive system damage and its accumulation in liver can lead to the oxidative stress and cause the liver cell apoptosis.In addition,plasticizer can be used as an adjuvant to affect the immune system.This review systematically elaborates the reproductive toxicity,liver toxicity and immune toxicity of DEHP,and the relevant mechanisms.
plasticizer;DEHP;metabolism;toxicity
R927.11;TQ460
A
1006-4931(2015)05-0001-04
蒋磊(1982-),男,硕士研究生,主管药师,研究方向为药剂学、医院药学管理和临床药学,(电子信箱)435045881@qq.com;徐维平,男,主任药师,硕士研究生导师,研究方向为药剂学,本文通讯作者,(电子信箱)xwp5606@163.com。
2014-10-27)
安徽省科技攻关项目,项目编号:1301042117。