对1例行CRRT脓毒症休克患者抗菌药物剂量调整的分析

2015-01-22徐锦龙马卫成胡东军王雄雄宁波市鄞州区第二医院临床药学室浙江宁波3500宁波市鄞州区第二医院重症监护室浙江宁波3500

中国药物应用与监测 2015年4期

徐锦龙，马卫成，蔡云，陈武，胡东军，王雄雄（.宁波市鄞州区第二医院临床药学室，浙江宁波 3500；.宁波市鄞州区第二医院重症监护室，浙江宁波 3500）

徐锦龙1，马卫成1，蔡云2，陈武1，胡东军2，王雄雄2
（1.宁波市鄞州区第二医院临床药学室，浙江宁波 315100；2.宁波市
鄞州区第二医院重症监护室，浙江宁波 315100）

[摘要]1例70岁男性患者，因发热2 d，诊断为“重症肺炎、脓毒性休克、急性肾功能衰竭、慢性硬膜下血肿、脑梗死”。入院后给予亚胺培南西司他丁联合利奈唑胺抗感染，因尿量减少，肌酐进一步升高，行床边连续肾脏替代疗法（CRRT）并调整亚胺培南西司他丁剂量。之后患者发生癫痫，给予抗癫痫治疗并停用亚胺培南西司他丁和利奈唑胺，采用哌拉西林他唑巴坦继续抗感染治疗，患者癫痫未再发。后患者血培养结果显示真菌感染，遂采用抗真菌治疗。在治疗期间，临床药师对行CRRT下患者的抗菌药物剂量调整给予建议，重点对亚胺培南西司他丁的剂量调整、不良反应及抗真菌药物的选择进行药学监护。经对症治疗后，患者病情好转出院。

[关键词]连续肾脏替代疗法（CRRT）；脓毒性休克；抗菌药物

Analysis on dosage adjustment of antibacterials in CRRT patient with septic shock

XU Jin-long1, MA Wei-cheng1, CAI Yun2, CHEN Wu1, HU Dong-jun2, WANG Xiong-xiong2
(1. Department of Clinical Pharmacy, the Second Hospital of Yinzhou, Ningbo 315100, China; 2. Department of Intensive Care Unit, the Second Hospital of Yinzhou, Ningbo 315100, China)

[ABSTRACT] One 70-year-old male patient with fever was diagnosed as cerebral infarction combined with severe pneumonia, septic shock, acute renal failure, chronic subdural hematoma. The patient was treated with imipenem and cilastatin combined with linezolid for anti-infection. Bedside continuous renal replacement therapy (CRRT) was executed and the dose of imipenem and cilastatin was adjusted due to the decreasing of the urine volume and the increasing of serum creatinine. Then the patient developed epilepsy, anti-epileptic treatment was executed, and imipenem and cilastatin and linezolid were withdrawn. Piperacillin and tazobactam was used for anti-infection treatment. Antifungal therapy was added according to the blood culture results. During the treatment, clinical pharmacists gave advice on adjusting the dose of antibiotics when the patient undergoing CRRT, especially for the dosage adjustment of imipenem and cilastatin and selection of antifungal drugs. After symptomatic treatment, the patient was discharged with better condition. [KEY WORDS] Continuous renal replacement therapy (CRRT); Septic shock; Antibacterial drugs

1　临床资料

患者，男性，70岁，因发热2 d，考虑多脏器功能障碍，于2012年5月24日入住我院ICU。入院检查：T 35.5 ℃，P 110次·min-1，R 30次·min-1，BP 93/68 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。胸部CT：肺部感染。头颅CT：右侧额顶颞部慢性硬膜下血肿，两侧基底节区梗塞灶。血常规：WBC 8.70×109·L-1，N% 94.20%，超敏CRP 15.0 mg·L-1。生化：肌酐564.0 μmol·L-1。诊断为“重症肺炎、脓毒性休克、急性肾功能衰竭、慢性硬膜下血肿、脑梗死”。给予亚胺培南西司他丁（0.25 g，ivgtt，q 8 h）与利奈唑胺（0.6 g，ivgtt，q 12 h）联合抗感染治疗。

当天下午患者出现呼吸急促，血压偏低，血气分析提示过度通气，低氧血症。予以气管插管，机械通气。容量复苏后，尿量较少，且血肌酐进一步升高，于5月25日行床边连续肾脏替代疗法（continuous renal replacement therapy，CRRT）治疗，模式：连续静脉-静脉血液透析滤过（CVVHDF）。为保证抗菌药物浓度，给予亚胺培南西司他丁0.25 g，ivgtt，q 6 h。

5月28日细菌痰涂片检查：革兰阴性杆菌（+++）。患者间断肢体抽搐，持续时间1 ~ 2 min，医师考虑脑外伤后遗症，给予丙戊酸钠抗癫痫治疗；药师考虑可能是亚胺培南西司他丁诱发癫痫，建议停用亚胺培南西司他丁。医师予以采纳，遂停用亚胺培南西司他丁和利奈唑胺，在CRRT下给予哌拉西林他唑巴坦（3.75 g，ivgtt，q 8 h）行抗感染治疗，之后患者癫痫未再发。

5月29日患者T 37.4 ℃。血常规：超敏CRP 90.0 mg·L-1，WBC 5.99×109·L-1，N% 91.9%。生化：肌酐146.0 μmol·L-1。双侧血培养结果（–）。痰培养+药敏：光滑假丝酵母菌（++），勒米诺氏菌（+++）；对两性霉素B、伊曲康唑、伏立康唑等均敏感，氟康唑耐药。医师分析多种高危因素下发生侵袭性真菌感染的可能，拟给予抗真菌静脉注射治疗；药师建议给予对肾脏影响较小的注射用醋酸卡泊芬净，CRRT下卡泊芬净首剂量为70 mg，维持剂量50 mg，ivgtt，qd。医师采纳药师建议。

6月5日患者病情好转，但血压偏低，难以纠正，肾功能不全仍存在，出院后仍需血液透析治疗。

2　讨论

脓毒性休克时患者组织灌注不足，是重症监护患者死亡的常见原因之一，约一半的患者因为脓毒症合并急性肾损伤，而急性肾损伤是脓毒血症死亡率升高的独立危险因素[1]。因此，在ICU会采取CRRT的治疗方式替代肾脏工作，然而此法会一定程度上改变药物的药动学特点。

CRRT是采用每天连续24 h或接近24 h的一种长时间的连续体外血液净化治疗方法，以替代患者受损的肾功能，是近年来危重医学治疗中最重要的进展之一，已广泛应用于急性肾衰竭[1-2]以及其他非肾脏危重疾病[3-4]，如脓毒血症[5]、全身炎症反应综合征[6]、重症急性胰腺炎[7-8]、急性呼吸窘迫综合症[9]、急性心肌梗死[10]等。由于这些疾病都比较危重，而且血滤对机体代谢也会产生影响，因此在使用药物时，药物动力学也将产生改变。尤其是在抗菌药物使用上，更容易造成使用不当。因此在使用CRRT时要重视对抗菌药物使用剂量的调整。

2.1影响CRRT下抗菌药物剂量调整因素的分析

CRRT影响抗菌药物血药浓度的因素众多，主要包括药物的清除途径、药物的分布、药物的结构特点等[11-12]。通常情况下药物的清除由多种途径完成，包括肾脏清除和肾外其他途径（肝脏等）清除等。CRRT主要是针对肾脏清除的药物，而对肾外途径清除的药物影响不大。一般来说如果药物的肾脏清除率达到25%以上，则在进行CRRT时必须调整药物剂量。本案例中，参阅相关药品说明书提示：亚胺培南西司他丁肾脏清除率至少60%；哌拉西林他唑巴坦肾脏清除率为68%；利奈唑胺有30%通过肾脏滤过，但存在肾小管的重吸收，所以实际肾脏清除率较低；卡泊芬净以原形形式约1.4%通过尿排出体外。因此，可以确定亚胺培南西司他丁和哌拉西林他唑巴坦主要通过肾脏清除。

另外，表观分布容积（Vd）大、血浆蛋白结合率高的药物CRRT清除率相对较低。本案例中，亚胺培南西司他丁Vd为16 L，蛋白结合率为20%；哌拉西林他唑巴坦Vd为40 ~ 50 L，蛋白结合率为20%；利奈唑胺Vd为36 L，蛋白结合率为31%；卡泊芬净Vd为9.67 L[13]，蛋白结合率为99%。给合Vd和蛋白结合率进行分析，上述只有亚胺培南西司他丁和利奈唑胺适合被CRRT清除，但利奈唑胺主要经非肾脏排泄，故不适合被CRRT清除；而哌拉西林他唑巴坦主要分布于组织器官，卡泊芬净蛋白结合率高，游离型药物少，均不适合被CRRT清除。

2.2CRRT下抗菌药物剂量调整分析

本案例涉及的4个药物中亚胺培南西司他丁与哌拉西林他唑巴坦是经过肾脏清除，而哌拉西林他唑巴坦的Vd较大，药物主要分布在组织器官中，不易被清除。故只有亚胺培南西司他丁在行CRRT时需要调整剂量，根据文献研究报道[14]将其调整为0.25 g，q 6 h，而哌拉西林他唑巴坦可按常规剂量给药。考虑患者有脑梗死病史，其癫痫发作，可能与亚胺培南西司他丁剂量有一定的关系，因此考虑《热病》中的记载剂量是否适合中国人群或者脓毒症休克患者仍有待进一步研究。另外，亚胺培南西司他丁可导致丙戊酸钠血药浓度的降低，影响抗癫痫的疗效[15]。在抗真菌药物选择方面，鉴于考虑其他抗真菌药物如伊曲康唑、伏立康唑均含有环糊精，可能导致蓄积，两性霉素B经肾脏缓慢排泄且具有一定的肾毒性，氟康唑对光滑假丝酵母菌耐药，因此建议选择较少通过肾脏排泄的卡泊芬净。

CRRT对抗菌药物的剂量调整应遵循以下原则：对药物的负荷剂量不调整，对维持剂量进行调整，加强对患者的血药浓度监测并按照药物的作用特点制定合理的剂量调整方案，确保患者临床用药安全、有效。

[参考文献]

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[5] 陆任华，朱铭力，方燕，等.CRRT在脓毒血症患者中的疗效观察[J].中国血液净化，2013，12（12）：651-656.

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[8] 孙晶娣，赵久阳，王媛.CRRT治疗重症急性胰腺炎的临床分析[J].中国血液净化，2013，12（12）：662-664.

[9] 吴泰华，林洪丽，李平，等.日间CRRT对急性呼吸窘迫综合症患者血浆炎症介质的影响[J].中国血液净化，2003，2（8）：430-432.

[10] 宋艳东，李志忠，张京梅.CRRT对急性心肌梗死后心功能不全低血压状态患者疗效分析[J].中国血液净化，2013，12（3）：130-133.