从1例血液透析合并冠心病的患者探讨药物对残余肾功能的影响

谢雅君，裴 斐，张青霞（.解放军总医院药品保障中心，北京 0085；2.解放军06医院药学部，北京 000；.首都医科大学宣武医院药剂科，北京 0005）

从1例血液透析合并冠心病的患者探讨药物对残余肾功能的影响

谢雅君1,2，裴 斐1，张青霞3
（1.解放军总医院药品保障中心，北京 100853；2.解放军306医院药学部，北京 100101；3.首都医科大学宣武医院药剂科，北京 100053）

[摘要]1例41岁慢性肾功能不全行血液透析的男性患者，因“发作性胸闷6 d”入院，诊断为冠状动脉粥样硬化性心脏病，不稳定型心绞痛。住院期间给予抗血小板、抗心肌缺血、强化降脂等治疗。临床药师重点关注了治疗冠心病药物对血液透析患者残余肾功能的影响。ACEI/ARB类药物可减缓血液透析患者残余肾功能的下降速度，对残余肾功能具有保护作用。而瑞舒伐他汀钙片因其肾损害的发生率较其他他汀类药物显著增高，建议血液透析患者避免使用。经治疗，患者病情好转，监测肾功能未见进一步降低。

[关键词]血液透析；冠心病；残余肾功能；瑞舒伐他汀；临床药师

Investigation of the drug effects on residual renal function through a hemodialysis patient with coronary heart disease

XIE Ya-jun1,2, PEI Fei1, ZHANG Qing-xia3
(1. Department of Pharmaceutical Care, PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. Department of Pharmacy, the 306th Hospital of PLA, Beijing 100101, China; 3. Department of Pharmacy, Xuanwu Hospital of Capital Medical University, Beijing 100053, China)

[ABSTRACT] One 41-year-old male patient with chronic renal inadequacy treated with hemodialysis was admitted into hospital because of onset of chest discomfort for 6 days. The diagnosis was coronary atherosclerotic heart disease, unstable angina pectoris. The patient was given antiplatelet drugs, anti-myocardial ischemia drugs and intensive lipid-lowering therapy in the hospitalization period. Clinical pharmacist paid more attention to the investigation of the drug effects on residual renal function. ACEI/ARB could slower the descending speed of residual renal function for the patient with hemodialysis, and had protective effects on it. The incidence of renal damage by rosuvastatin was significantly higher than that of the other statins, which was suggested to avoid using on the patient with hemodialysis. The patient recovered well after treatment and renal function did not decrease.

[KEY WORDS] Hemodialysis; Coronary heart disease; Residual renal function; Rosuvastatin; Clinical pharmacist

血液透析（hemodialysis，HD）是终末期肾脏病（ESRD）患者最主要的治疗方法之一。至2009年全球有超过200万血液透析患者，并以每年20万人的速度增加[1]，我国在治血液透析患者的人数约9万[2]。血液透析技术现已取得了很大进展，改善透析患者的生活质量及提高透析患者的长期生存率是现代血液透析的两大目标。但目前血液透析患者的生活质量总体水平低，远期预后差，5年生存率仅为33.0% ~ 54.3%[3]。心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）是血液透析患者的首位死亡原因，接近总死亡率的一半[4]，其中冠心病（coronary heart disease，CHD）约占20%。本文通过临床药师对1例血液透析合并冠心病患者进行药学监护，为临床医师用药提出合理建议，对血透患者降低病死率、提高生活质量具有一定意义。

1　病例概况

患者，男性，41岁，主因“发作性胸闷6 d”于2014年11月19日入院。患者6 d前因情绪激动出现胸闷、头晕、出汗等不适症状，给予抗血小板、扩冠、降压等治疗后好转。患者既往有紫癜性肾炎病史10余年；肾功能不全病史4个月，行透析治疗4个月；高血压病史1年，血压最高达220/120 mm Hg （1 mm Hg=0.133 kPa）。入院时精神状态差，体力差，食欲差，睡眠正常，体重无明显变化，大便正常，无尿。患者住院期间每周二、四、六行床旁血液透析治疗，每次10：30开始，15：00结束。

查体：T 36.2 ℃，P 70次·min-1，R 18次·min-1，BP 115/66 mm Hg。双肺叩诊呈清音，呼吸均匀，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音及胸膜摩擦音。心前区无隆起，心尖搏动正常。心律齐，心尖区可闻及3/6级收缩期杂音，心包摩擦音未闻及。12导联心电图示：窦性心律，S-T改变。心脏超声示：室间隔增厚；二尖瓣轻-中度反流，主动脉瓣、肺动脉瓣、三尖瓣轻度反流；少量心包积液。尿素11.48 mmol·L-1↑，肌酐1 003.5 μmol·L-1↑，脑利钠肽前体5570 pg·mL-1↑，余指标正常。

入院诊断：1）冠状动脉粥样硬化性心脏病，不稳定型心绞痛；2）慢性肾功能不全，尿毒症期；3）肾性高血压；4）陈旧性脑梗死。

2　主要治疗经过与药学监护

根据患者的症状及各项检查结果，医生首先考虑为冠状动脉粥样硬化性心脏病，不稳定型心绞痛。给予阿司匹林肠溶片（0.1 g，qd）、硫酸氢氯吡格雷片（75 mg，qd）抗血小板；瑞舒伐他汀钙片（10 mg，qn）强化降脂；单硝酸异山梨酯缓释片（40 mg，qd）、卡维地洛片（6.25 mg，bid）、厄贝沙坦氢氯噻嗪片（162.5 mg，qd）、硝苯地平控释片（30 mg，qd）抗心肌缺血，卡维地洛片、厄贝沙坦氢氯噻嗪片、硝苯地平控释片兼有控制血压的作用。

因该患者为慢性肾功能不全，尿毒症期，因此行血液透析，入院时肌酐1 003.5 μmol·L-1，无尿。美国肾脏病与透析患者生存质量指导指南（The National Kidney Foundation Disease Outcomes Quality Initiative，K/DOQI）建议[5]：对于合并急性冠状动脉综合征（ACS）透析患者的药物治疗与非透析人群一样，包括抗血小板药物、β受体阻滞剂、溶栓治疗和调脂药物。并应根据药物是否经肾脏排泄或透析清除来调整剂量。临床药师根据患者肾功能的变化为临床制订个体化给药方案提出建议。患者的医嘱中，单硝酸异山梨酯可以被血液透析清除，药师建议在透析之后给药，以减少透析对药物浓度的影响。医生将单硝酸异山梨酯缓释片的给药时间改为16：00。其余药物均不能经血液透析排出体外。其中阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷主要经肾脏排泄，K/DOQI同时指出：透析患者使用抗血小板药物可能会增加出血风险。硝苯地平的代谢产物主要由尿中排出，建议肾功能不全的患者减量。但医生考虑该患者为肾性高血压，应将血压降至130/80 mm Hg以下[6]，患者住院期间血压一直未降至目标水平，收缩压波动在160 ~ 180 mm Hg之间，舒张压波动在80 ~ 90 mm Hg之间，故未减少硝苯地平的剂量，并注意严密监测患者血压。瑞舒伐他汀、卡维地洛、厄贝沙坦氢氯噻嗪等药物则仅有少量经过肾脏排泄，故药物对肾功能影响较小，无需调整剂量。其中瑞舒伐他汀说明书提示：肌酐清除率 < 30 mL·min-1的患者禁用，因大剂量的瑞舒伐他汀治疗时蛋白尿和血尿的发生率明显高于其他他汀类药物，故建议医生换成其他他汀类药物。医生认为血液透析可以将瑞舒伐他汀排出体外，能够减少因药物蓄积造成的肾功能损害，故未修改医嘱。

患者于入院后第4天和第6天复查了肾功能，血肌酐值分别为672.7 μmol·L-1和994.7 μmol·L-1，第2次复查结果略升高，考虑是前一天行冠脉造影检查，造影剂对肾功能造成的损害。我院使用的造影剂为碘普罗胺，是一种非离子型对比剂，可以通过透析清除。患者在住院期间测24 h尿量为500 mL，未见蛋白尿。住院治疗期间未见肾功能进一步恶化。

3　讨论

3.1血液透析患者药物剂量的调整

血液透析主要用于急性肾损伤、慢性肾功能衰竭以及急性药物或毒物中毒等。通过将体内血液引流至体外，经一个由无数根空心纤维组成的透析器中，血液与含机体浓度相似的电解质溶液（透析液）通过弥散、对流、吸附等方式进行物质交换，以达到清除体内的代谢废物、维持电解质和酸碱平衡、清除体内过多水分的作用。

一般来说，对于可经透析清除的药物，应给予相应的补充剂量或在透析之后给药；对于不能经透析清除的药物，可根据药物药代动力学调整剂量。厄贝沙坦蛋白结合率高达96%，几乎不和血细胞结合，分布容积为53 ~ 93 L·kg-1，故不能经血液透析清除。厄贝沙坦及其代谢产物由胆道和肾脏排泄，其中20%的药物经尿排泄[7]。卡维地洛为亲脂性化合物，血浆蛋白结合率98% ~ 99%，分布容积约为2 L·kg-1，同样不能经血液透析排出体外，其各种代谢产物均通过胆道消除，由粪便排出。对于肾脏清除占该药物总清除率25%以下的药物，药物对肾功能影响较小[8]，故厄贝沙坦氢氯噻嗪和卡维地洛均无需调整剂量。硝苯地平70% ~ 80%的代谢产物从尿中排出，对于肾功能不全的患者建议减量或在严密监测血压下使用。也有文献报道指出：血液透析患者使用硝苯地平无需调整剂量[9]。瑞舒伐他汀通过尿液途径排泄仅占10%，但考虑瑞舒伐他汀肾脏毒性大于其他他汀类药物，建议肾功能不全患者尽量避免使用，可换成阿托伐他汀。阿托伐他汀不能经透析排泄，其主要经胆汁清除，肾脏清除仅占极小的一部分，对透析患者肾功能的影响较小，无需调整剂量。

3.2ACEI/ARB对血液透析患者残余肾功能的保护作用

通常肌酐> 265.2 μmol·L-1（3 mg·dl-1）的患者应慎用ACEI/ARB类药物[10]。该患者入院时血肌酐1 003.5 μmol·L-1，无尿，给予厄贝沙坦氢氯噻嗪片控制血压，复查血肌酐672.7 μmol·L-1，与之前相比有所下降，住院期间留24 h尿量约500 mL，未见蛋白尿，可见厄贝沙坦氢氯噻嗪并未使该患者的肾功能进一步恶化，反而有好转的趋势。

近年来的研究表明，残余肾功能（residual renal function，RRF）对于透析患者是一个非常重要的指标[11]。肾脏组织受损后残存的肾单位可合成一定量的促红细胞生成素和活性维生素D，有利于清除体内代谢废物，特别是对于透析时难以清除的中、大分子物质。其对调节机体体液平衡、钙磷代谢、改善透析患者营养状况，减少透析过程中的并发症等方面也是有益的。对透析患者残余肾功能的判断方法有很多种，目前普遍采用尿素和肌酐清除率的均值，即（肾尿素清除率+肾肌酐清除率）/2，其中肾尿素清除率=（尿BUN浓度/血BUN浓度）×24 h尿量/1440 mL；肾肌酐清除率=（尿Scr浓度/血Scr浓度）×24 h尿量/1440 mL[12]。因该方法需重复血液和尿液检查，患者的依从性差，而算得的值与24 h尿量呈正相关，也有文献报道指出可用透析患者24 h尿量粗略的估算残余肾功能[13]。患者开始血液透析后RRF会迅速下降，故如何保护残余肾功能是目前临床医生共同关注的问题。

对于ACEI/ARB类药物在血液透析患者中对残余肾功能保护作用的研究比较多[11，14-15]。将这些研究结果进行归纳总结，使用ACEI/ARB的透析患者与未使用ACEI/ARB的患者比较：①血压下降水平无明显差异；②使用ACEI/ARB可减缓终末期肾病透析患者RRF的下降速度；③服用ACEI/ARB的透析患者死亡率明显下降；④没有发现ACEI/ARB可减少心血管事件的发生。ACEI/ARB这种对透析患者RRF保护作用一方面是由于透析时大剂量脱水刺激交感神经兴奋，激活了肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），使AngⅡ分泌增加，高水平的AngⅡ加重了残余肾功能的损伤。ACEI/ARB作为RAAS系统阻断剂，可以拮抗这种损伤[16]。另一方面，部分血液透析患者机体在微生物、内毒素、补体、免疫复合物等刺激下，激活单核巨噬细胞系统，释放C反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）等炎症细胞因子，诱导产生微炎症。ACEI/ARB能改善内皮功能，减轻氧化应激，从而减少炎症反应[17]。

3.3瑞舒伐他汀的肾脏毒性

2013ACC/AHA治疗胆固醇降低成人动脉粥样硬化性心血管风险指南对于行血液透析的患者虽然没有明确他汀治疗的开始和停止时机，但指南建议：临床医师在给予他汀类药物治疗时需考虑药物对动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险减少的潜在益处、药品不良反应、药物相互作用、禁忌证及其他注意事项，并选择合适的剂量[18]。而2014年中国他汀类药物安全性评价专家共识也明确了他汀类药物不会导致与肌病无关的急性肾功能衰竭或肾功能不全，其引起的蛋白尿多为一过性，并会随着药物使用时间的延长而逐渐消失[19]。

瑞舒伐他汀是新一代的HMG-CoA还原酶抑制剂，研究证明：10 ~ 40 mg·d-1的瑞舒伐他汀降低LDL-C的达标率显著高于其他他汀类药物[20]，而安全性与耐受性与其他他汀类药物无明显差异[21]。但超过80 mg·d-1的瑞舒伐他汀治疗时蛋白尿和血尿的发生率显著增加，其他他汀类药物尿蛋白和血尿发生率则无剂量相关性。因瑞舒伐他汀大剂量会显著增加蛋白尿，故80 mg的瑞舒伐他汀未被FDA批准上市。我国的药品说明书中规定的最大日剂量为20 mg，并提示肌酐清除率< 30 mL·min-1的患者禁用。瑞舒伐他汀的这种肾脏毒性与其分子结构中的磺胺基团及其经过尿液排泄相关。含有磺胺基团的瑞舒伐他汀在尿中溶解度较低，易形成结晶，导致药物在肾小管蓄积，通过阻碍近端肾小管对蛋白的重吸收作用，最终导致蛋白尿[22]。该患者住院期间未见蛋白尿和血尿，这可能与用药时间短以及患者行血液透析有关，患者出院后长期服用他汀类药物，建议给予其他他汀类药物以减小肾损害。

4　小结

残余肾功能对接受透析的患者有着重要的意义，积极有效的预防措施可延缓残余肾功能的下降，改善透析患者的生活质量及提高透析患者的长期生存率。临床药师在参与药物治疗和药学监护时也应对其给予更多的关注，应考虑透析对药物的清除以及药物对肾功能的影响，选择合适的药物、合理的剂量以及最佳的给药时机。

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收稿日期：（2015-01-15 修回日期：2015-06-05）

[作者简介]谢雅君，女，药师，主要从事临床药学工作。E-mail：xieyajun306@163.com

[通信作者]裴斐，男，副主任药师，主要从事临床药学工作。E-mail：peifei301@gmail.com

[中图分类号]R97

[文献标识码]A

[文章编号]1672 – 8157(2015)04 – 0223 – 04