女性肾移植患者妊娠的研究进展

李 浩 黄展森 齐 涛 综 述 张 滨 陈 俊 审校中山大学附属第三医院不育与性医学科（广州 510630）

女性肾移植患者妊娠的研究进展

李 浩 黄展森 齐 涛 综 述 张 滨 陈 俊 审校
中山大学附属第三医院不育与性医学科（广州 510630）

1963年，Murray[1]首先发表了挛生姐妹间肾移植后妊娠成功的报道。而非孪生姐妹肾移植受者的妊娠成功报道是1967年Board[2]报道的，Board和其同事同时在患者孕程中使用硫唑嘌呤和泼尼松，从此以后，开启了肾移植后妊娠同时服用免疫抑制剂的先河。1983年，黄剑刚等[3]在我国报道了首次肾移植术后娩出活婴的个案。此后，肾移植患者成功妊娠的报道越来越多。然而，女性肾移植患者的妊娠仍然存在很大的风险，对母亲、胎儿或新生儿都可能产生不同程度的影响。本文综述了女性肾移植患者妊娠的许可条件、妊娠可能出现的并发症、妊娠时免疫抑制剂的选择、妊娠期间的产检安排，以防止不利妊娠结局的发生。

一、妊娠的许可条件

女性肾移植患者，妊娠的许可条件为用于肾移植病人孕前指导的戴维森标准[4]：（1）肾移植至少2年后，但应该小于5年，身体基本情况良好。（2）没有或者是少量的尿蛋白（＜500mg/d）。（3）没有或者是轻微的高血压（＜140/90mmHg），只需服用一种降压药。（4）稳定的肾功能，血清肌酐＜1.5mg/dL。（5）最近6个月内没有出现急性排斥反应。（6）超声排除移植肾肾盂肾盏扩张。（7）免疫抑制剂维持量为：强的松＜15mg/d；硫唑嘌呤＜2～3mg/kg•d-1，用或是不用环孢霉素＜4mg/ kg•d-1。还需注意的是，停止服用霉酚酸酯、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂6周后才开始考虑怀孕[5]。

二、妊娠可能出现的并发症

虽然肾移植对于生育年龄的慢性终末期肾脏疾病的女性来说是一个福音，但是女性肾移植患者怀孕的风险高。常见的孕妇并发症：高血压和子痫、感染、移植肾的损害。常见胎儿的并发症是：早产、低出生体重儿、畸形。

（一）孕妇并发症

1. 高血压和子痫：肾移植病人高血压的发病率为60%～80%[6]。在妊娠期间，高血压的发病率也是相似的，英国和美国的移植后妊娠登记处公布的肾移植患者妊娠期间高血压发病率大约是70%[7]。很多因素导致肾移植患者发生高血压：包括肾动脉狭窄和肾功能不足；移植患者使用免疫抑制剂，如类固醇激素可以引起高血压，环孢霉素和他克莫司属于钙调神经磷酸酶抑制剂，它们都可以引起高血压，但是使用他克莫司的病人比使用环孢霉素的病人服用更少的抗压药；供肾者为已故的人、移植肾功能恢复延迟、肥胖、抽烟、酗酒都和肾移植受者的高血压相关[7]；患者原来的肾脏产生肾素，也有助于移植后高血压的发展[8]。

在孤立性高血压、伴随着肾脏疾病和移植前患有高血压的妇女中，她们和高血压和妊娠并发症的发生息息相关，这些妇女发生子痫的概率很高，达30%，而普通人群为8%[6]。另外，孕前已有高血压的妇女会增加胎儿宫内生长受限和早产的风险。有蛋白尿的妇女会增加自然流产、胎儿宫内生长受限和早产的风险[9]。相反，怀孕之前没有高血压和蛋白尿（24h蛋白尿小于500mg）的妇女，成功妊娠的机会高和有更少的并发症[10]。轻微的和中度的高血压在普通人群中不需要治疗，但是在肾移植患者中应该迅速地和有效地治疗，防止怀孕前后发生并发症[11]。

2. 感染：肾移植孕妇感染的机会增加，是因为服用免疫抑制剂降低了病人的抵抗力和逐渐增大的子宫压迫和牵拉膀胱及输尿管，造成排尿不畅。故以泌尿系统感染最常见，达40%，如肾盂肾炎，它和严重的并发症有关，包括肺炎、呼吸衰竭、早产[12]。肾移植后的孕妇如果发生尿路感染和无症状性菌尿，应积极治疗，否则可造成胎儿宫内生长受限、早产、甚至死胎。治疗可口服抗生素，抗生素首选青霉素类和头孢菌素。磺胺药、呋喃妥因和氨基甙类应慎用，禁用四环素、氯霉素和喹诺酮类[13]。

另一个值得关注的是，能经过胎盘传播的病毒性感染，它们能导致先天性感染。其中要特别关注的是巨细胞病毒（Cytomegalovirus， CMV）和弓形虫病。优生5项阴性的移植前女性和供体CMV阳性的女性肾移植受者感染CMV的风险高[14]。肾移植后3～6个月CMV感染率最高，移植后2年感染率非常低，且婴儿暴露的危险也减低，测量母亲的CMV IgG/IgM抗体滴度和CMV 聚合酶链反应（Polymerase ChainReaction，PCR）能早期发现CMV的感染和减少胎儿的并发症。弓形虫病也可以经过胎盘传播导致先天性感染。建议肾移植患者每3个月查一次抗体滴度，抗体滴度升高考虑治疗[15]。

3. 移植肾的影响：有怀孕史的肾移植患者的肾功能在肾移植1、5、10年后都和未怀孕的肾移植患者的肾功能基本一样[16]。且肾移植患者怀孕与否，对她们移植肾的存活没有影响[16]。如果女性肾移植患者的血清肌酐＜1.5 mg/dL，她们和未怀孕妇女长期的肾功能没有区别。但是，如果血清肌酐＞1.5 mg/dL，她们移植肾损害、产科并发症、低出生体重儿的风险都增加[17]。一般推荐肾移植2年后怀孕，因为此时对孕妇和胎儿的结局都有利。但即使在最优的怀孕时机，怀孕时或怀孕过后仍然可能发生排斥反应。最近有过排斥反应发生的妇女和调整免疫方案的妇女在怀孕时候发生排斥反应更加常见。排斥反应表现为发热，尿量减少，血尿，血肌酐升高。临床上怀疑发生排斥反应，确诊靠超声引导下肾穿刺活检。若确实发生了排斥反应，则应该用甲基强的松龙冲击治疗；无效，加用抗胸腺细胞球蛋白[18]。

（二） 胎儿并发症

1. 早产：2011年的一个Meta-分析，统计了3570个肾移植患者的4706次妊娠结果，其中早产的发病率为45.6%，而美国普通人群的发病率是12.5%[19]。孕前血肌酐＞150 μmol/L，或需要服用降压药的孕妇，和早产息息相关[20]。孕前已有高血压、蛋白尿的妇女会增加自然流产、胎儿宫内生长受限和早产的风险[9]。

2. 低出生体重儿：低出生体重儿是最常见的胎儿并发症之一。一是因为胎儿早产，移植患者的怀孕周数一般是36.5周，所以婴儿的体重一般是（2.54±0.67）kg；正常怀孕周数是40周，婴儿体重是（3.59±0.53）kg[21]。免疫抑制剂环孢霉素也与低出生体重儿有关[22]。大多数肾移植患者的早产儿和低出生体重儿都可以正常和健康的成长，他们以后可以达到正常的身高和体重，且在学校的表现也很好[23]。

对于赵五娘，人们谈的最多的就是她的孝。一些剧评家认为，赵五娘是“孝妇贞女”的典型，她恪守了封建道德并成了封建道德的典范。另一些剧评家认为，赵五娘有两重性：作为值得赞扬的勤劳、善良、宽厚的品质和自我牺牲精神。

3. 畸形：胎儿的畸形主要是受免疫抑制剂和感染的影响。在子宫内接触霉酚酸酯（mycophenolate mofetil，MMF）的48个孩子里有11个孩子（22.9%）发生畸形，包括：指甲发育不良 、手指挛缩、小耳畸形、腭裂、面部畸形、法洛四联症[22]。动物实验证明MMF可以使后代畸形，子宫内死亡，和子宫内生长受限[24]。CMV和弓形虫病可以经过胎盘传播，使胎儿先天性感染，进而导致胎儿畸形。

三、妊娠时免疫抑制剂的选择

怀孕对于肾移植患者来说是一个特殊情况，但为了保护移植肾，服用免疫抑制剂是必须的[25]。肾移植后免疫抑制剂方案一般是钙调神经磷酸酶抑制剂（环孢霉素，他克莫司）+糖皮质激素（强的松）+硫唑嘌呤/霉酚酸酯。

（一）环孢霉素

按美国食品和药品管理局（United States Food and Drug Administration，FDA）的分类环孢霉素属于C类（人类危险性不排除）。环孢霉素和流产、早产、低出生体重儿、宫内生长延迟、死胎有关。另外，使用环孢霉素治疗的妊娠妇女容易并发先兆子痫，可能与服用环孢霉素导致血栓素和内皮素的产生增加有关。尽管已知环孢霉素有肾毒性，但是接触环孢霉素的胎儿仍然有正常的肾功能[26]。有报道认为，肾移植后服用环孢霉素的孕妇比服用硫唑嘌呤和泼尼松的孕妇分娩出更多的低出生体重儿[27]，但是环孢霉素有利于子宫内胎儿的长期发育，孩子以后在智商和行为表现上和其他的孩子没有差别[28]。

（二） 他克莫司

按FDA分类属于C类。早产、短暂的高钾血症、短暂的肾功能损害是他克莫司常见的副作用。也有他克莫司致使胎儿先天性畸形的例子报道[29]。但是更多的是认为他克莫司和环孢霉素能广泛用于怀孕期间，它们不会增加胎儿先天性畸形的风险[28]；但是西罗莫司是怀孕期间的禁忌药[30]。

（三）硫唑嘌呤

（四）霉酚酸酯

按FDA分类属于 D类。Coscia[22]报道指出，在子宫内接触霉酚酸酯的48个孩子里有11个孩子（22.9%）发生畸形，包括：指甲发育不良 、手指挛缩、小耳畸形、腭裂、面部畸形、法洛四联症。动物实验证明了霉酚酸酯可以使后代畸形，子宫内死亡和子宫内生长受限。因此霉酚酸酯是怀孕的禁忌药。

因为霉酚酸酯、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂对胎儿有致畸作用，所以一般停止服用它们6周后才开始怀孕。在肾移植妊娠中，目前流行使用糖皮质激素、钙调神经磷酸酶抑制剂、硫唑嘌呤作为免疫抑制剂[25, 32-34]。建议免疫抑制剂方案：强的松＜15mg/d；硫唑嘌呤＜2～3mg/ kg•d-1，用或不用环孢霉素＜4mg/ kg•d-1。

四、妊娠的产检安排

女性肾移植患者虽可以生育，但是危险性高，为了预防和早期发现其在妊娠期间可能出现的并发症，我们应该做好产检的安排。包括每天、每一次产检、每2周、每个月、每3个月、妊娠晚期的具体安排。

肾移植患者怀孕时，应每天测量自己的血压。如果病人收缩压＞150mmHg， 伴或不伴舒张压增加＞10mmHg，应该治疗。一线药物是α-甲基多巴，二线药物是可乐定和钙通道阻滞剂。如果发生高血压危象，肼苯哒嗪作为一线药物，拉贝洛尔为二线药物。在妊娠晚期病人的血压难以控制，应该住院治疗，如果条件允许，应该终止妊娠[31]。

孕妇的每一次产检都应该记录体重和血压。第一次产检，必须检查：24h尿蛋白、尿常规、尿培养、血清肌酐、肌酐清除率、血尿素氮、电解质、肝功能、血细胞计数[32, 33]。

产前护理必须每2周一次，直到28周；以后每周一次直到生产。每2周复查：血细胞计数、肌酐、血液尿素氮、肌酐清除率、心电图、肝功能[18]。

每个月到肾移植科复诊一次，检查尿常规和尿培养，如果确诊了尿路感染或是无症状性菌尿，要治疗2周且预防用药直到分娩；同时还需检查：尿蛋白、肌酐、肝功能、血细胞计数、免疫抑制剂的血药浓度，出现反常的尿蛋白加做24h尿蛋白[24, 32, 33]。孕妇每个月还需做胎儿多普勒超声检查，查看孕周和估计胎儿体重，在妊娠晚期，为了胎儿健康改为每2周一次[32, 33]。

优生五项阴性的孕妇，每3个月检测巨细胞病毒和弓形虫的抗体IgM，在妊娠晚期加做单纯疱疹病毒[33]。考虑妊娠期糖尿病的孕妇每3个月做一次糖耐量检查[35]。

因为早产率很高（45.6%[19]），所以在26至34周加用糖皮质激素[24]。如果产妇在39周之前，基本情况良好，建议引产。盆腔里的移植肾不是阴道分娩的禁忌症，同时也要准备剖宫产[24, 36]。在剖宫产手术中要注意移植肾的位置，避免损伤。在分娩中和分娩后24h，为了防止急性排斥反应，推荐使用氢化可的松100mg/8h。有侵入性操作的，建议使用抗生素； 分娩后为了防止肾功能恶化，需检测尿蛋白、肌酐、免疫抑制剂的血药浓度[33]。

产后是否哺乳鉴于以下3点[4]：（1）使用有毒性的免疫抑制剂，如MMF，不建议哺乳。（2）哺乳是继续还是停止取决于婴儿体内最低的药物安全范围（糖皮质激素、他克莫司、硫唑嘌呤）。（3）谨慎使用安全性未知的药物。若考虑二胎，应符合以下条件：第一胎成功妊娠、肾功能和身体条件良好、满足戴维森标准。

总 结

大多数生育年龄的女性肾移植患者，都可以成功受孕，但是风险高。所以对女性肾移植受者术后生育应慎重，需要进行全面评估，并应有生殖中心、妇科、产科、肾移植科、儿科、营养科以及心内科等科室的医生共同评估、随访，以确保胎儿、移植肾以及受者自身的安全。

致谢：本文由国家自然科学基金资助项目（项目编号：81370705，81471450）；广东省科技计划项目基金资助项目（项目编号：2013B021800204）基金项目资助

关键词肾移植; 妊娠; 移植物排斥

参 考 文 献

1 Murray JE, Reid DE, Harrison JH, et al. N Engl J Med 1963; 269: 341-343

2 Board JA, Lee HM, Draper DA, et al. Obstet Gynecol 1967; 29(3): 318-323

3 黄剑刚, 陈椿, 高春章, 等. 中华器官移植杂志 1983; 4(1): 26-27

4 Lopez LF, Martinez CJ, Castaneda DA, et al. Transplant Proc 2014; 46(9): 3027-3031

5 Hirachan P, Pant S, Chhetri R, et al. Arab J Nephrol Transplant 2012; 5(1): 41-46

6 Armenti VT, Radomski JS, Moritz MJ, et al. Clin Transpl 2000: 123-134

7 Celik G, Toz H, Ertilav M, et al. Transplant Proc 2011; 43(7): 2579-2583

8 Richman K, Gohh R. Nephrol Dial Transplant 2012; 27(9): 3428-3434

9 Jungers P, Chauveau D. Kidney Int 1997; 52(4): 871-885

10 Bili E, Tsolakidis D, Stangou S, et al. Hippokratia 2013; 17(2): 163-168

11 EBPG Expert Group on Renal Transplantation. Nephrol Dial Transplant 2002; 17 Suppl 4: 50-55

12 Salmela KT, Kyllonen LE, Holmberg C, et al. Transplantation 1993; 56(6): 1372-1375

13 李晓东, 郭志军, 郭丽. 临床荟萃 2007; 22(6): 455-457

14 Akalin E, Sehgal V, Ames S, et al. Am J Transplant 2003; 3(6): 731-735

15 Chaudhry SA, Gad N, Koren G. Can Fam Physician 2014; 60(4): 334-336

16 Rahamimov R, Ben-Haroush A, Wittenberg C, et al. Transplantation 2006; 81(5): 660-664

17 Thompson BC, Kingdon EJ, Tuck SM, et al. QJM 2003; 96(11): 837-844

18 López LF, Martínez CJ, Castañeda DA, et al. Transplant Proc 2014; 46(9): 3027-3031

19 Deshpande NA, James NT, Kucirka LM, et al. Am J Transplant 2011; 11(11): 2388-2404

20 Sibanda N, Briggs JD, Davison JM, et al. Transplantation 2007; 83(10): 1301-1307

21 Sgro MD, Barozzino T, Mirghani HM, et al. Teratology 2002; 65(1): 5-9

22 Coscia LA, Constantinescu S, Moritz MJ, et al. Clin Transpl 2009: 103-122

23 Areia A, Galvao A, Pais M S, et al. Arch Gynecol Obstet 2009; 279(3): 273-277

24 Mckay DB, Josephson MA. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3 Suppl 2: S117-S125

25 Armenti VT, Moritz MJ, Cardonick EH, et al. Drugs 2002; 62(16): 2361-2375

26 Bar OB, Hackman R, Einarson T, et al. Transplantation 2001; 71(8): 1051-1055

27 Marsh JE, Maclean D, Pattison JM. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2001; 15(6): 891-901

28 Nulman I, Sgro M, Barrera M, et al. Paediatr Drugs 2010; 12(2): 113-122

29 Kainz A, Harabacz I, Cowlrick IS, et al. Transplantation 2000; 70(12): 1718-1721

30 EBPG Expert Group on Renal Transplantation. Nephrol Dial Transplant 2002; 17 Suppl 4: 60-67

31 Podymow T, August P, Akbari A. Obstet Gynecol Clin North Am 2010; 37(2): 195-210

32 Fuchs KM, Coustan DR. Semin Perinatol 2007; 31(6): 363-371

33 EBPG Expert Group on Renal Transplantation. Nephrol Dial Transplant 2002; 17 Suppl 4: 1-67

34 Zachariah MS, Tornatore KM, Venuto RC. Curr Opin Organ Transplant 2009; 14(4): 386-391

35 del Mar Colon M,. Adv Chronic Kidney Dis 2007; 14(2): 168-177

36 Areia A, Galvao A, Pais MS, et al. Arch Gynecol Obstet 2009; 279(3): 273-277

（2015-01-08收稿）

doi:10.3969/j.issn.1008-0848.2015.04.016

中图分类号R 617; R 714.1