下尿路症状药物治疗新进展

2015-01-22刘和谦综述陈弋生审校安徽省芜湖市第二人民医院泌尿外科芜湖市前列腺疾病研究所芜湖241000

中国男科学杂志 2015年4期

关键词：综述

刘和谦综述陈弋生审校安徽省芜湖市第二人民医院泌尿外科，芜湖市前列腺疾病研究所（芜湖 241000）

下尿路症状药物治疗新进展

刘和谦综述陈弋生审校
安徽省芜湖市第二人民医院泌尿外科，芜湖市前列腺疾病研究所（芜湖 241000）

下尿路症状（lower urinary tract symptoms；UTS）是最常见的泌尿系统症状，主要包括储尿期症状、排尿期症状以及排尿后症状。储尿期症状主要有尿频、尿急、尿失禁以及夜尿增多等；排尿期症状主要有排尿踌躇、排尿困难以及间断排尿等；排尿后症状主要包括排尿不尽、尿后滴沥等。最常见于老年前列腺增生患者，通常人们将老年男性的LUTS都归因为前列腺疾病，特别是前列腺增生，但目前认为引起LUTS的原因很多，自肾脏至尿道的一个或多个部分出现结构性或功能性的异常都可以引起。如肾脏病变引起的肾小管功能障碍；膀胱病变引起的膀胱过度活动症、间质性膀胱炎及膀胱逼尿肌无力等。甚至全身各大系统病变引起的下丘脑功能障碍、神经源性膀胱等亦可以引起。针对这种多因素的病理生理机制特征，常需泌尿外科医生以整体的观念来理解LUTS，且治疗上更注重个体化、多样化，病因治疗的同时，重视LUTS的对症治疗。传统治疗LUTS的目的主要是减轻症状，改善生活质量，延缓疾病进展以及预防并发症的发生。主要依据症状的表现和严重程度，采取观察等待、药物治疗或外科治疗，其中药物治疗占据不可或缺的地位，主要包括α-受体阻滞剂、5α-还原酶抑制剂、M受体拮抗剂以及植物制剂等。此外，随着人们对生活质量要求的不同，LUTS及治疗药物容易引起性功能障碍的观点逐渐被人们重视[1]，进而将5型磷酸二酯酶抑制剂亦纳入选择。亦有些药物通过临床试验证实其对下尿路症状有治疗作用，如β3-肾上腺素受体激动剂、肉毒杆菌毒素等。

本文主要通过比较各类药物的机制、药理作用及副反应，总结相关药物的单用或联合使用的优缺点，有利于临床医生针对不同LUTS患者更好的选择个体化及多样化治疗方案。

一、传统治疗药物

传统药物治疗下尿路症状的主要目标是缓解症状，改善生活质量。诊疗指南推荐药物主要是α-受体阻滞剂及5α-还原酶抑制剂两类药物单用或联合使用。

（一）α-受体阻滞剂

公认α-受体阻滞剂的作用机制是通过阻断分布为前列腺及膀胱颈平滑肌表面的肾上腺素能受体，进而松弛平滑肌，达到缓解出口动力性梗阻的作用。但Barendrecht等[2, 3]通过研究发现α1-受体阻滞剂对梗阻作用较小，症状改善与出口梗阻缓解关系不大，可能是通过阻断前列腺外组织器官的肾上腺素能受体（如膀胱、脊髓、传入神经纤维等）来发挥作用。

目前临床常用的α-受体阻滞剂主要是高选择性的α1-受体阻滞剂，常用的有对α1A作用突出的坦索罗辛和赛洛多辛，以及对α1D作用突出的萘派地尔等。其药理作用不影响前列腺体积和血清PSA水平，不能延缓疾病进展，不能减少急性尿潴留的发生和手术率。但多项研究均表明急性尿潴留患者服用α1-受体阻滞剂后拔管成功率大大增加[4]，且能使国际前列腺症状评分（International Prostate Symptom Score；IPSS）降低35%～40%，最大尿流率（Maximum flow rate；Qmax）提高20%～25%[5]。

此外，α-受体阻滞剂的副作用亦受亚体的选择性影响，常见副反应主要有头晕、头痛、乏力、困倦、体位性低血压、增加白内障术后虹膜松弛综合征发生率及性功能障碍。且Chapple等[6]研究发现，对下尿路症状改善作用突出的α1A高选择性受体阻滞剂（如赛洛多辛）更易出现性功能障碍。

（二）5α-还原酶抑制剂（5α-reductase inhibitors；5ARIs）

前列腺体积增大引起下尿路症状主要原因是体内睾酮在5α-还原酶作用下转变为活性更强的双氢睾酮（DHT），5α-还原酶抑制剂即可通过抑制该酶活性，降低前列腺内DHT的含量，进而缩小前列腺，改善下尿路症状[7]。目前临床常用的主要是抑制Ⅱ型还原酶（主分布为前列腺内）的非那雄胺和抑制Ⅰ和Ⅱ型还原酶（Ⅰ型主要分布在前列腺以外的组织）的度他雄胺，前者可降低血清DHT水平70%左右，后者可降低DHT水平95%左右[7]。大量研究资料显示[8-10]，两者均可显著缩小前列腺体积，改善下尿路症状，降低PSA，降低IPSS评分，提高Qmax，降低发生急性尿潴留和需要手术治疗的风险，且能显著减小低级别前列腺癌的发生率。故目前指南推荐5ARIs用于治疗前列腺体积增大（＞40ml）同时伴有中重度下尿路症状的前列腺增生患者或PSA升高1.4～1.6μg/L 以上的患者[11]。

但是，需注意的是，5ARIs起效慢，一般需使用6～12个月后才能获得最大疗效。其主要副作用是影响性功能，资料显示[12]，长期服用5ARIs患者可出现性欲降低（2%）、射精异常（2%）、勃起功能障碍（4%）及男性乳房女性化（1～2%）等症状。此外，5ARIs与高级别前列腺癌（Gleason≥7）发病率的是否相关一直是近年争论及焦点，目前尚不能排除两者间的相关性。

（三）α-受体阻滞剂联合5α-还原酶抑制剂

由于两者作用机制不同，联合使用是否提高疗效亦是临床医生需考虑的因素，Füllhase等[13]研究发现联合治疗在大体积前列腺合并下尿路症状患者中效果优于单用，但需长期使用，短期使用效果较单用无明显提高。此外，MTOPS及CombAT等[14, 15]研究亦证实联用在降低BPH临床进展及下尿路症状改善方面优于任何一种单独药物治疗，且与α-受体阻滞剂相比，可降低急性尿潴留及手术率。故AUA及EAU推荐联合治疗用于有中重度症状和高临床进展风险的前列腺增生患者（包括PV＞40mL、高PSA及高龄患者）。

需注意的是，联合治疗不仅增加了患者经济负担，亦使两者共有的副作用增强，主要是性功能方面的副作用。故患者何时开始由单药治疗改联合使用，或者哪些病人直接联合使用一直是临床医生考虑的焦点，目前尚无统一标准，一般建议对单药治疗后出现症状无明显改善或改善后又加重的患者，考虑单药抵抗时改用联合治疗，另中重度症状患者高临床进展风险的BPH患者直接联合治疗。

二、近年新批准的药物

鉴于下尿路症状病理生理机制的复杂性，症状的多样性，下尿路症状的治疗一直缺少统一标准，传统药物亦存在一定局限性，作用有限，且副作用较多。近年随着研究的深入，临床试验的验证，部分国家已将M受体拮抗剂、5型磷酸二酯酶抑制剂、植物制剂等药物纳入诊疗指南。

（一）M受体拮抗剂

在前列腺增生患者中，约有45%～50%患者出现膀胱逼尿肌过度活动，且随梗阻症状加重，比例增高。甚至有研究发现在严重梗阻患者中90%出现逼尿肌过度活动症状[16]。不仅在男性，女性亦常有尿频尿急、夜尿增多及膀胱过度活动症等逼尿肌过度活动表现。而M受体拮抗剂可以通过阻断膀胱毒蕈碱受体，缓解逼尿肌过度收缩，降低膀胱敏感性，从而改善下尿路症状中的储尿期症状，因而纳入治疗标准。既往认为M受体拮抗剂不宜用于前列腺增生患者主要考虑其可能引起急性尿潴留，但目前资料显示常规剂量的M受体拮抗剂对前列腺增生患者是安全的，不增加残余尿及急性尿潴留发生率[17]。

M受体拮抗剂的使用主要有单用、α-受体阻滞剂治疗失败后加用和与α-受体阻滞剂或5α-还原酶抑制剂联用三种方式。（1）单用M受体拮抗剂能明显改善下尿路症状中的储尿期症状，但其有口干、头晕、便秘、排尿困难及视物模糊等不良反应，故一般不建议残余尿＞200mL 或逼尿肌无力或尿潴留等患者使用。（2）对于使用α-受体阻滞剂后储尿期症状改善不明显或持续存在的患者，可考虑加用M受体拮抗剂，可减少储尿期症状，提高生活质量，且不增加残余尿或降低尿流率[18]。（3）与α-受体阻滞剂或5α-还原酶抑制剂联用。Van Kerrebroeck 等[19]通过对比研究发现α-受体阻滞剂联合M受体拮抗剂在治疗有排尿期和中重度储尿期症状的下尿路症状患者中效果明显，能明显降低尿频、尿急症状及IPSS评分，且不增加急性尿潴留风险，但超剂量的M受体拮抗剂可能增加残余尿量。此外，Chung等[20]亦研究发现5α-还原酶抑制剂联合M受体拮抗剂在合并有持续储尿期下尿路症状的大体积前列腺增生患者中是安全有效且能耐受的，不增加急性尿潴留风险。

（二）5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂

目前流行病学及病理生理学均已证实前列腺增生或下尿路症状与性功能障碍相关，而且常规治疗药物α-受体阻滞剂和5α-还原酶抑制剂均存在影响性功能的副作用[1]。随着人们对生活质量要求的不同，性功能障碍的治疗亦成为中老年男性治疗目标，欧美国家已将PDE5抑制剂纳入治疗下尿路症状的药物中。此外，研究发现[21]，PDE5抑制剂能抑制活化的cGMP水解失活及通过NO途径激活鸟苷酸环化酶，进而使细胞内cGMP浓度增加，延长其作用时间，降低前列腺、尿道及逼尿肌的平滑肌张力，达到缓解下尿路症状的目的。

Gacci等[22]通过比较PDE5抑制剂单用和与α-受体阻滞剂联合使用的作用效果发现，单用PDE5抑制剂能显著降低IPSS评分和提高国际勃起功能指数（IIEF）得分，但对残余尿及Qmax无明显影响。联合α-受体阻滞剂使用则不仅能改善性功能障碍，且在降低IPSS评分及残余尿和提高Qmax方面优于单用。

目前制约PDE5抑制剂用于临床的原因主要是PDE5抑制剂亦属于血管扩张剂，能导致头晕、头痛、晕厥等低血压症状，尤其是与α-受体阻滞剂联用，扩管作用叠加时。而且，对冠心病患者存在诱发冠脉缺血和脑血管意外的风险[23]。故临床一般不建议合并心脑血管疾病患者使用PDE5抑制剂，且对联合使用者建议小剂量开始。

（三）植物制剂

有研究结果提示植物制剂在下尿路症状治疗疗效方面与α-受体阻滞剂或5α-还原酶抑制剂相当，且没有明显副作用[24]。目前国内指南已将其纳入前列腺增生治疗指南，但是植物制剂的成分复杂多样，具体药理作用机制不明，且缺乏大样本随机对照临床实验验证。临床使用过程中建议多观察随访。

（四）β3-肾上腺素受体激动剂

β-肾上腺素受体在膀胱组织中主要为3型，刺激此受体，可以引起膀胱容积增大。通过Nitti等[25]的随机、双盲、安慰剂对照研究，不难得出β3-肾上腺素受体激动剂米拉贝隆对合并膀胱出口梗阻的下尿路症状患者有效，能明显降低尿频，且不增加排尿阻力，与安慰剂对照无明显副反应出现。此药目前未纳入我国诊疗指南，但其为下尿路症状的治疗提供了一新思路。

（五）肉毒杆菌毒素（BoNT）

肉毒杆菌毒素可通过阻滞外周胆碱能神经末梢突触前膜释放乙酰胆碱，进而引起肌肉的松弛性麻痹。目前临床主要用BoNTA治疗特发性逼尿肌过度活动症（以储尿期症状为主要表现）。亦有Marberger等[26]学者通过随机双盲对照临床试验验证其在前列腺增生患者中的治疗作用，得出200U的BoNTA对改善IPSS、Qmax及前列腺体积等作用突出。但是，目前针对肉毒杆菌毒素在治疗下尿路症状中的作用方面的临床研究仍较少，其是否有存在加重尿潴留尚不明确，且其使用途径为前列腺内局部注射，亦限制其使用。就其是否推荐用于下尿路症状仍需进一步研究。

三、处于试验阶段的药物

除上述药物外，亦有学者通过实验研究发现，一些化合物，如维生素D3受体类似物、促性腺激素释放激素类似物、大麻素类、一些特殊蛋白（如NX-1207，PRX302）均对一些特殊下尿路症状有改善作用，但目前尚缺乏临床数据资料验证[27]。

综上所述，随着人们对下尿路症状机理认识的加深，下尿路症状治疗亦在逐渐发展。既往认为男性下尿路症状是由前列腺腺体增生引起，但现在认为尿路内外组织器官功能障碍均能引起。且临床表现多样，治疗要求针对性、个体化治疗，需综合考虑下尿路症状，前列腺进展情况及性功能障碍等因素，以期最大限度提高生活质量。因此笔者建议在传统治疗药物的基础上，针对储尿期症状明显的患者，酌情考虑使用M受体阻滞剂。针对下尿路症状合并明显性功能障碍，且有此方面要求的患者，酌情使用5型磷酸二酯酶抑制剂。针对下尿路症状不明显，且传统药物副作用较明显的患者，亦可考虑使用植物制剂。针对合并膀胱出口梗阻患者，而其他治疗方案效果不佳时，可考虑使用β3-肾上腺素受体激动剂。

致谢：本课题由安徽省省卫生厅资助课题（课题编号09A070）基金项目资助

关键词下尿路症状; 药物疗法; 综述

参考文献

1 Chapple CR, Roehrborn CG. Eur Urol 2006; 49(4): 651-658

2 Barendrecht MM, Abrams P, Schumacher H, et al. Neurourol Urodyn 2008; 27(3): 226-230

3 Schwinn DA, Roehrborn CG. Int J Urol 2008; 15(3): 193-199

4 Alan McNeill S. Eur Urol 2004; 45(3): 325-332

5 MacDonald R, Wilt TJ. Urology 2005; 66(4): 780-788

6 Chapple CR, Montorsi F, Tammela TL, et al. Eur Urol 2011; 59(3): 342-352

7 Andriole G, Bruchovsky N, Chung LW, et al. J Urol 2004; 172(4 pt 1): 1399-1403

8 Nickel JC, Gilling P, Tammela TL, et al. BJU Int 2011; 108(3): 388-394

9 Toren P, Margel D, Kulkarni G, et al. BMJ 2013; 346: f2109