伊班膦酸钠联合内分泌去势治疗前列腺癌骨转移疼痛的临床研究*

徐 辉 王志勇 马 光 王振潮 刘 英承德医学院附属医院泌尿外科（承德 067000）

·综 述·

伊班膦酸钠联合内分泌去势治疗前列腺癌骨转移疼痛的临床研究*

徐 辉 王志勇 马 光 王振潮 刘 英
承德医学院附属医院泌尿外科（承德 067000）

前列腺癌是常见男性生殖系统恶性肿瘤。我国前列腺癌在男性泌尿生殖系统恶性肿瘤的发病率中居第2位，成为严重威胁老年男性健康的疾患。前列腺癌是最易发生骨转移的恶性肿瘤之一，其死亡率居各种癌症的第2位[1]。前列腺癌骨转移所引起的难治性骨疼痛是治疗中一个非常棘手的问题，已成为影响患者预后以及生活质量的重要因素，尽管使用了止痛药物来治疗疼痛，但结果并不理想。基于绝大部分前列腺癌的雄激素依赖性，内分泌去势治疗成为晚期前列腺癌的首选治疗方法。如何积极地减轻前列腺癌骨转移患者疼痛的发生已成为人们关心的热点。我科给予前列腺癌骨转移疼痛的患者使用伊班膦酸钠和内分泌联合治疗，取得较好效果。

对象与方法

一、对象

选取我科自2010年6月至 2013 年12月入院收治的前列腺癌骨转移并有骨痛主述患者21例。试验方案经承德医学院附属医院伦理委员会批准。患者本人或其知情委托人签署知情同意书。入选标准：患者均经前列腺电切术后病理检查确诊为前列腺癌。经影像学CT骨扫描诊断为骨转移并有骨痛主述。无相关药物过敏史。排除标准：严重肝肾功能异常；合并其他恶性肿瘤患者；合并精神疾病患者。

二、方法

（一）药品与仪器

伊班膦酸钠（商品名：艾本），规格：每支mg，批号：H20010432，河北医科大学生物医学工程中心生产；注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球，规格：每支3.75mg，批号：H20093809，北京博恩特药业有限公司生产；氟他胺，规格：每片0.25g，批号：H10950220，上海复旦复华药业有限公司生产。nfi nia VC Hawkeye SPECT/CT，美国GE公司产品。

（二）治疗方案

应用伊班膦酸钠4mg加生理盐水500mL静滴，时间大于4h，每月1次。患者同时予药物去势（注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球）+抗雄激素药物（氟他胺）治疗11例，或手术去势+抗雄激素药物（氟他胺）治疗10例。

（三）考察与评价指标

治疗3个月后复查ECT骨扫描观察转移灶变化，评价疼痛程度变化、活动能力改善及观察药物不良反应。影像学检查骨转移灶减少或消失为好转，无明显变化为稳定，增多或出现病理性骨折或脊髓压迫为进展。依据WHO分级评价疼痛标准，0 级：无疼痛；Ⅰ级：轻度疼痛，可耐受，不需用药物止痛；Ⅱ级：中度疼痛，影响休息，一般镇痛药能奏效；Ⅲ级：重度疼痛，严重影响睡眠，需要麻醉药止痛。疗效标准，显效：疼痛减轻2个级别以上；有效：疼痛减轻1个级别者；无效：疼痛减轻，但在疗程中，又恢复至原有状态；疼痛未减轻或加重者。活动能力分为三级，0级：活动自如；Ⅰ级：活动轻度受限，生活能自理；Ⅱ级：活动明显受限，需要帮助；Ⅲ级：活动完全受限，卧床不起。活动能力显效：活动能力改善Ⅱ级者；有效：活动能力改善Ⅰ级者；无效：活动能力无改善者。观察有无发烧、寒战、类似骨骼和/或肌肉疼痛、胃肠道不适等不良反应症状。

结 果

一、一般资料

纳入患者21例，年龄68～82岁，平均年龄75岁。Gleason评分2～4分3例、5～7分5例、8～10分13例。转移部位：脊柱21例，骨盆20例，股骨或肱骨12例，肋骨10例。骨痛情况：Ⅰ级2例，Ⅱ级15例，Ⅲ级4例。活动能力Ⅰ级15例，Ⅱ级3例，Ⅲ级3例。

二、治疗后各项临床指标结果

骨转移灶变化：好转15例，稳定3例，进展3 例。止痛效果：显效13例，有效5例，无效3例，总有效率为 85.7%。活动能力改善情况：活动能力改善Ⅰ级者17例，无变化者2例、恶化2例，总改善率为81.0%。

三、安全性评价

不良反应多为 0～1 度，主要表现为发热2例，肌肉酸痛2例，一过性疼痛加重1例，食欲不振2例，轻度白细胞减少3例，经对症治疗后均很快缓解，无严重不良反应发生。

讨 论

前列腺血管与椎静脉丛有广泛交通，因此前列腺癌的骨转移好发于脊椎、骨盆、肋骨和长骨近端等部位，以中轴骨转移为主，且往往表现为多灶转移[2]。前列腺癌患者的骨转移发生率高达65%～75%[3]。恶性肿瘤骨转移主要是破骨细胞的骨吸收，大多表现为溶骨性破坏为主，癌细胞直接破坏骨的矿化基质是其主要原因。成骨性骨转移也是首先通过破骨细胞破坏骨表面准备位点，为成骨细胞构建肿瘤提供了有利条件[4]。肿瘤细胞分泌的大量可溶性因子刺激破骨细胞活性增加，加快骨质的破坏、溶解、吸收，从而导致剧烈骨痛、病理性骨折和高血钙等骨相关事件[5]。骨转移造成的疼痛占癌性疼痛首位，前列腺癌患者骨转移常伴有严重骨痛，且这种疼痛不能被常规止痛药物控制[6]。骨转移引起疼痛除直接压迫骨组织造成缺血性坏死外，还能产生直接的溶骨作用[7]。骨转移引起疼痛的机制[8]：（1）肿瘤细胞在骨骼内种植生长后，刺激破骨细胞活性增强，形成溶骨性破坏，造成血钙升高及产生疼痛感；（2）肿瘤侵犯骨膜或骨周围软组织，以及分泌一些疼痛递质，如前列腺素、乳酸、肿瘤坏死因子等，引起疼痛。

临床研究显示双磷酸盐为缓解骨转移疼痛的首选药物。双磷酸盐类药物的主要作用机制为：与骨质结合，通过影响破骨细胞的粘附、分化、增殖、成熟直接抑制破骨细胞的活性，抑制正常和病理性破骨细胞介导的骨重吸收，打断病理性成骨的初始过程，从而打断转移性疾病所致的异常骨再造过程，起到维持患者骨健康的作用。伊班膦酸钠为异环型含氮第三代双膦酸盐，其抗骨质吸收作用更强，是二代双膦酸盐的100倍，且不良反应小，是对肾毒性最小的磷酸盐，其止痛作用的主要机理：（1）阻断肿瘤细胞与骨组织结合，对骨组织起保护作用；（2）抑制破骨细胞活性及诱导其凋亡。通过增加蛋白酶Ⅲ的活性，能使骨组织内的转移癌细胞的DNA断裂分解并凋亡；（3）可通过锌整合蛋白过程抑制肿瘤细胞产生的骨基质金属抑制骨溶解过程；（4）蛋白酶的水解活性，可作用于成骨细胞，使其产生一种破骨细胞更新抑制因子，抑制破骨细胞的形成和生存，减轻疼痛症状[9]。有报道[10]认为，伊班膦酸钠在体外除可诱导破骨细胞凋亡之外，还可促进多种肿瘤细胞如乳腺癌细胞、骨髓瘤细胞及前列腺癌细胞凋亡。

少数应用伊班膦酸钠病人可出现体温升高，有时也会出现类似流感的症状，例如发烧、寒战、类似骨骼和（或）肌肉疼痛的情况。在大多数情况下，不需要专门治疗，几小时或几天之后，症状会自动消失。个别病例还会出现胃肠道不适。由于肾脏钙的排泄减少，常伴有血清磷酸盐水平降低（通常不需治疗）。血清钙的水平可能会降至正常以下。

我们应用国产伊班膦酸钠（艾本）联合内分泌去势治疗前列腺癌骨转移疼痛患者21例，获得总有效率85.7%的止痛效果，治疗后81.0%的患者活动能力得到改善，生活质量得到提高。因此我们认为伊班膦酸钠是一种对前列腺癌骨转移患者疼痛有效的治疗药物，具有高效、低度毒性、作用强、副作用少和使用简便等优点，值得进一步临床应用和观察。

关键词伊班膦酸钠; 内分泌治疗; 前列腺肿瘤; 骨转移

参 考 文 献

1 Oster G, Lamerato L, Glass AG, et al. Natural history of skeletal related events in patients with breast, lung, or prostate cancer and metastases to bone:a 15-year study in two large US health systems. Support Care Cancer 2013; 21(12): 3279-3286

2 Carlin BI, Andriole GL. The natural history, skeletal complications, and management of bone metastases in patients with prostate carcinoma. Cancer 2000; 88 (12 Suppl): 2989-2994

3 Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, et al. Zoledronic acid versus pamidronate in the treatment of skeletal metastases in patients with breast cancer or osteolytic lesions of multiple myeloma: a phase III, double blind, comparative trial. Cancer J 2001; 7(5): 377-387

4 汤虹, 王启鸣, 赵红星, 等. 负荷量伊班膦酸钠治疗恶性肿瘤骨转移的疗效. 中国老年学杂志 2014; 34(20): 5671-5672

5 Buga S, Sarria JE. The management of pain in metastatic bone disease. Cancer Control 2012; 19(2): 154-166

6 Hamdy NA, Papapoulos SE. The palliative management of skeletal metastases in prostate cancer: Use of boneseeking radionuclides and bisphosphonates. Semin Nuel Med 2001; 31(1): 62-68

7 詹勤元, 蔡云. 伊班膦酸钠联合化疗治疗肺癌骨转移性疼痛30例的疗效. 实用临床医学(江西) 2014; 15(2): 28-29

8 王彩莲, 陈宝安, 张琳. 博宁联合化疗治疗骨转移癌所致疼痛的疗效观察. 中国肿瘤临床 2003; 30(4): 273-275 9 谭宝利. 伊班膦酸钠治疗恶性肿瘤骨转移骨痛29例临床观察. 中国社区医师·医学专业 2012; 14(1): 93

10 Boissier S, Ferreras M, Peyruchaud O, et al. Bisphosphonates inhibit breast and prostate carcinoma cell invasion, an early event in the formation of bone metastases. Cancer Res 2000; 60(11): 2949-2954

（2014-12-28收稿）

doi:10.3969/j.issn.1008-0848.2015.04.014

中图分类号R 737.25

*基金项目资助: 承德市科学技术研究与发展计划项目（项目编号：20142072）