糖皮质激素辅助治疗血行播散性肺结核的临床效果观察

李有才 沈明艳 周震 康万里 周新华 张静 陈效友



·论著·

糖皮质激素辅助治疗血行播散性肺结核的临床效果观察

李有才 沈明艳 周震 康万里 周新华 张静 陈效友

目的 探讨急性血行播散性肺结核早期应用糖皮质激素辅助治疗的临床疗效观察。 方法 2010年3月至2013年5月首都医科大学附属北京胸科医院急诊科收治的72例急性血行播散性肺结核患者，按病历号设立随机种子，建立伪随机函数，随机分为治疗组(36例)和对照组(36例)，两组均给予标准抗结核方案治疗[3HR(L2)ZE/6～9HR(L2)E]，治疗组在强化期应用泼尼松治疗4周。本研究采用SPSS 13.0统计学软件，临床症状改善时间采用t检验；胸片改善有效率及药物性肝损伤发生率采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。 结果 发热症状好转时间在治疗组和对照组分别为(2.5±0.5)d和(7.5±0.5)d，差异有统计学意义(t=-42.43，P<0.01)；4周后两组胸片的有效率分别为86.1%(31/36)和58.3%(21/36)，差异有统计学意义(χ2=6.92，P<0.01)；药物性肝损伤发生率分别为5.6%(2/36)和27.8%(10/36)，差异有统计学意义(χ2=6.40，P<0.05)。 结论 急性血行播散性肺结核早期抗结核治疗的同时辅助应用糖皮质激素有助于临床症状改善和胸片病变的吸收好转，并能够降低药物性肝损伤的发生率。

结核, 肺/药物疗法; 糖皮质激素类； 治疗结果

血行播散性肺结核是临床上比较常见的一种结核病，起病急、病情进展较快，治疗不及时或不当，可能发展为急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)，死亡率较高；规律抗结核治疗的同时尽早应用适量的糖皮质激素，对减轻其症状及促进肺内病变吸收能起到很好的效果。本研究收集了我院2010年3月至2013年5月收治的72例急性血行播散性肺结核患者，现将治疗情况报告如下。

资料和方法

一、临床资料

首都医科大学附属北京胸科医院急诊科收治的急性血行播散性肺结核患者72例，男46例，女26例，年龄17～56岁，平均年龄(36.5±3.4)岁；其中发热68例、胸闷及呼吸困难34例、咳嗽及咯痰8例；未合并矽肺、肺癌及慢性阻塞性肺疾病(COPD)及其他类型肺外结核。入院时均无恶心及呕吐症状；入院后均行腰椎穿刺，显示脑压及脑脊液检查均正常，血常规及肝肾功能均正常。

二、入选和排除标准

1.入选标准：临床诊断为急性血行播散性肺结核的患者，诊断标准参见文献[1]；患者有结核中毒症状，体温超过38 ℃；患者抗结核治疗不超过1周。

2.排除标准：年龄<16岁或>80岁的血行播散性肺结核患者；合并尘肺、肺癌及COPD的患者；合并肺外结核患者；正在应用糖皮质激素的其他疾病患者；合并严重心、肝、肾功能不全和(或)不能耐受抗结核治疗的患者；妊娠期患者，酗酒及急、慢性乙型肝炎患者。

三、方法

将72例患者按病历号设立随机种子，建立伪随机函数，将研究对象随机分为治疗组和对照组，每组36例。两组均给予标准抗结核方案治疗[3HR(L2)ZE/6～9HR(L2)E]，治疗组在强化期应用泼尼松治疗4周。统计两组患者发热持续的时间、症状改善的时间及胸片有效率，并统计两组发生药物性肝损伤及发生ARDS的情况。

患者治疗的初期，研究组在抗结核治疗的同时，加用泼尼松治疗，对照组仅采用抗结核药物治疗。抗结核药物治疗采用异烟肼(INH，H)、盐酸乙胺丁醇(EMB，E)、利福平(RFP，R)或利福喷丁(Rft，L)、吡嗪酰胺(PZA，Z)，具体用药剂量：体质量≤50 kg，H：0.3 g/次，1次/d；R：0.45 g/次，1次/d；L：0.45 g/次，2次/周；E：0.75 g/次，1次/d；Z：0.5 g/次，3次/d。体质量>50 kg，H：0.4 g/次，1次/d；R：0.6 g/次，1次/d；L：0.6 g/次，2次/周；E和Z的剂量与体质量≤50 kg的患者相同。泼尼松最初20 mg/次，1次/d；随后逐渐减量，具体减量方法为，第1周后减量10 mg，以后每周减量5 mg直至停药，糖皮质激素治疗不超过4周。

四、疗效判定

(1)胸闷、呼吸困难减轻为症状改善，胸闷、呼吸困难未减轻为症状无改善；(2)所有患者治疗后行胸部X线摄片检查，胸片显示磨玻璃样改变有吸收、粟粒型结节阴影明显变淡或吸收为有效；肺部粟粒型结节阴影无明显吸收或进展为无效。胸片由2名影像科医师共同阅片。

五、统计学分析

采用SPSS 13.0统计学软件，两组间计量资料的比较，如果数据符合正态分布，采用成组t检验；如果不符合正态分布，采用成组设计两样本比较的秩和检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、症状改善

所有患者经过治疗后症状均有不同程度的改善，治疗组治疗后发热(体温超过38 ℃)持续时间平均为(2.5±0.5)d，对照组为(7.5±0.5)d，两者差异有统计学意义(t=-42.43，P<0.01)。治疗组治疗后胸闷和呼吸困难症状改善的时间平均为(3.0±1.5)d，较对照组的平均时间[(10±1.5)d]缩短7 d，差异有统计学意义(t=-19.80，P<0.01)。

二、疗效

2周后复查胸片，治疗组与对照组有效率分别为33.3%(12/36)和13.9%(5/36)，差异有统计学意义(χ2=3.77，P<0.05)；4周后复查胸片，治疗组与对照组有效率分别为86.1%(31/36)和58.3%(21/36)，差异有统计学意义(χ2=6.92，P<0.05)。

三、不良反应发生情况

治疗组与对照组患者出现药物性肝损伤的例数分别为2例(5.6%，2/36)和10例(27.8%，10/36)，差异有统计学意义(χ2=6.40，P<0.05)；出现ARDS者分别为1例(2.8%，1/36)和6例(16.7%，6/36)，差异有统计学意义(χ2=3.96，P<0.05)。所有患者均未出现消化道出血等不适症状，停用糖皮质激素后均未出现病情反跳。

讨 论

ARDS是严重的低氧血症，也是血行播散性肺结核患者死亡的最常见原因[2]，短期内大量结核分枝杆菌侵入血流中通过血液循环播散至肺部引起急性血行播散性肺结核。结核分枝杆菌播散至肺部可以引起肺泡-毛细血管膜损伤及炎性介质释放，使肺泡上皮及毛细血管内皮通透性增高，引起渗透性肺水肿及肺间质纤维化，致肺弥散性功能障碍，可引起胸闷及呼吸困难，甚至演变为ARDS而危及患者生命[3]。Deng等[4]报道，在466例急性血行播散性肺结核患者中，85例发展为ARDS，其发生率为18.2%。本研究中，两组发生ARDS的患者为7例，其发生率为9.7%(7/72)，发生率较低的原因可能系本研究排除了一些合并症的患者。

糖皮质激素的作用机理是促进蛋白质分解，使生成的氨基酸进行糖异生作用，阻止中性粒细胞黏附于血管壁，以及血浆通过血管间隙扩散至肺泡；同时竞争性结合炎性的糖皮质激素受体，调控类固醇敏感型基因与核因子-κB(NF-κB)，起到抗炎作用，在抗炎的同时还具有抑制免疫应答、抗毒、抗休克的功效[5]。本研究中，应用糖皮质激素的治疗组，ARDS的发生率较对照组显著降低，提示糖皮质激素在急性血行播散性肺结核中具有预防发生ARDS的价值。

血行播散性肺结核属于肺结核中的一种类型，依然需要遵循“早期、联合、适量、规律和全程”的原则，抗结核治疗主要是以一线抗结核药物组成的方案，疗程通常为9～12个月[1]。

糖皮质激素在结核病治疗中的应用一直存在争议，但在结核性脑膜炎和结核性心包炎中应用糖皮质激素辅助治疗得到公认。糖皮质激素应用于结核病患者中最大的不良反应是容易导致结核病的播散和复发。Lee等[6]在853 439例的长期吸入皮质类固醇(糖皮质激素)的患者中观察到，其结核病患者的风险明显高于对照组。Critchley等[7]荟萃分析了41项有关类固醇(糖皮质激素)对结核病患者死亡率的研究(包括3560例接受类固醇治疗和2982例对照患者)。其中18项研究是针对肺结核患者，类固醇在研究组中能够降低17%的死亡率，较对照组差异有统计学意义。糖皮质激素对血行播散性肺结核进行治疗有效的机理如下：(1)降低毛细血管和细胞膜的通透性，减少炎症反应；(2)抑制纤维结缔组织增生，减少瘢痕形成；(3)改善应激能力和一般情况，促进食欲，减少抗结核药物的毒性反应；(4)足量的抗结核药物联合糖皮质激素治疗短期使用，可以更好地发挥抗结核药物的作用，从而缩短发热持续时间、改善胸闷及呼吸困难；减少ARDS发病概率；促进病灶尽早吸收及愈合。本研究结果显示，治疗组患者发热持续时间较对照组缩短7 d，胸片病变吸收的有效率治疗组在2周时为33.3%、4周时为86.1%，较对照组(分别为13.9%和58.3%)明显提高。韩喜琴等[8]报道，成人血行播散性肺结核患者采用糖皮质激素辅助治疗后，有97.9%(161/202)的患者在治疗2个月后胸片显示病灶有不同程度的吸收。提示糖皮质激素在血行播散性肺结核患者中的疗效较为肯定。

药物性肝损伤是指在治疗过程中由于药物的毒性损伤或对药物的过敏反应所导致的肝脏疾病，也称为药物性肝炎，是抗结核药物常见的不良反应，直接影响抗结核治疗的效果[9]；其重要原因之一就是药物及其代谢产物与肝细胞膜特异性蛋白结合成为抗原，同时与机体的免疫功能亢进、内毒素血症等因素有关[11]。糖皮质激素具有抑制免疫反应的作用，对免疫反应的许多环节都有抑制作用，尤其是早期阶段能降低机体过高的反应性，减轻靶细胞的免疫性损伤而改善症状。其可能通过抑制细胞毒性T细胞等淋巴细胞，从而阻止或延缓过强的免疫所致的原发性肝损伤；抑制肝内外多种炎症介质释放，从而阻止或延缓继发性肝内微循环障碍的发生[12]。同时糖皮质激素具有稳定溶酶体膜及强大而迅速的抗内毒素血症的作用，从而保护肝细胞，减轻或直接阻止肝细胞进一步崩解坏死，抑制肝功能的快速进行性恶化，为肝细胞再生和其他治疗药物发挥效应赢得宝贵时间[13]。本研究中治疗组肝损伤的发生率明显低于对照组，可能提示在血行播散性肺结核患者中，早期糖皮质激素的应用有助于减少药物性肝损伤的发生。

血行播散性肺结核患者早期小剂量糖皮质激素的应用，可以改善患者的症状，减少急性呼吸窘迫综合征和药物性肝损伤的发生，且患者早期肺部阴影吸收较好；但还须进一步长期观察预后，糖皮质激素应用的不良反应尚待进一步观察。因本研究样本量较少，以胸片而不是以胸部CT检查评价临床效果，主要考虑到患者的经济因素，是否合适，尚待进一步探讨。

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[4] Deng W, Yu M, Ma H, et al. Predictors and outcome of patients with acute respiratory distress syndrome caused by mi-liary tuberculosis: a retrospective study in Chongqing, China. BMC Infect Dis, 2012,12:121.

[5] 刘双敬，李立维，王伟. 糖皮质激素在创伤致ARDS患者救治中的临床价值. 临床肺科杂志，2013，18(7):1260-1261.

[6] Lee CH, Kim K, Hyun MK, et al. Use of inhaled corticosteroids and the risk of tuberculosis. Thorax，2013，68(12)：1105-1113.

[7] Critchley JA, Young F, Orton L, et al. Corticosteroids for prevention of mortality in people with tuberculosis: a syste-matic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis, 2013,13(3):223-237.

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[9] Van Pelt FN, Straub P, Manns MP. Molecular basis of drug-induced immunological Liver injury. Semin Liver Dis，1995，15(3):283-300.

[10] 安慧茹，吴雪琼.抗结核药物性肝损害研究进展.中国抗生素杂志，2010,35(10)：727-729.

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(本文编辑：郭萌)

·读者·作者·编者·

撰写“论著”摘要的要点与经常出现的问题

有学者指出，读者有没有兴趣阅读某篇论文，首先浏览目次表；如果某篇论文文题反映的主题贴切、简洁明了、新颖度高，就会翻至该篇论文所在页面阅读其摘要；如果摘要写得精彩才会紧接着阅读全文。所以，摘要应该力求结构严谨、简明扼要、语句通顺、语义贴切、引人入胜，使得读者手不释卷，产生必须阅读全文才肯罢休的欲望。兹将写作要点与常见问题阐述如下。

1.“目的”段：该段写得好不好就是看其有没有言简意赅地阐明本研究主题。在该段中不必介绍研究背景，也不必说明采用什么方法。前者是正文中“前言”的内容，后者是正文中“材料和方法”段，以及摘要中“方法”段的内容。“目的”段采用与论文主题(文题)相呼应的一句话来表述就可以了。

2.“方法”段：该段内容主要反映本研究所采用的重要的基本素材、研究手段与方法，所以要有本研究中与此相关的主要数据。比如：总的样本数，按照什么进行分组(如果是随机分组，一定要介绍清楚采用什么随机方法)及各组的样本数(各组之间有没有可比性及其相关资料、统计学结果不必在此介绍)；采用什么分析(或检测)方法，主要评价指标是什么。如果是对具有相同目的的多个独立研究结果进行综合统计分析和评价而进行的Meta分析，则必须交代文献收录标准，通过什么检索系统、怎样检索及检索了多少篇文献，实际纳入分析的有多少篇，以及这些纳入分析的文献中总样本量多少，如果有分组要交代清楚分组情况和各组样本量，以及评价标准。如果是问卷调查，必须交代问卷的来源与可信度、主要内容及打分标准，同时要交代问卷发出多少，收回多少，有效多少。如果必须进行统计学处理，应该交代清楚什么样的数据采用什么样的统计学检验方法(如t检验、χ2检验等)，P小于多少为有统计学意义。“方法”段写得好的标准，应该是当“结果”段介绍各类具体数据时，都是来自“方法”段所介绍的资料与方法的结果。还有，在撰写本段时要特别注意不能够采用夹叙夹议的方式，该段就是要如实地讲清楚本研究重要的基本素材、研究手段与方法，绝对禁忌加赞美的形容词和相关的议论。

3.“结果”段：该段内容是本研究的精华所在，必须不加评论地(不包括有无统计学意义的评价)、翔实地、准确地反映与本研究主题高度相关的研究结果，这些结果应该用数据来说话，而不是用结论性语言来说话。这里强调“与本研究主题高度相关”，就是为了避免撰写论文时将摘要的“结果”段变为正文“结果”段的数据移植地；一大堆数据的堆砌，不但使读者看得眼花缭乱，而且并不能够突出主题。

摘要的“结果”段写得不好的情况主要有如下几种：①与本研究主题高度相关的研究结果及数据有没有交代清楚；②将正文中“结果”段的数据在此机械性堆砌，使该段显得臃肿乏味；③出现与“方法”段介绍的研究素材、研究方法无关的结果文字，这时要么是“方法”段没有写好，缺失了必须介绍的东西；要么就是“结果”段掺进了与本研究主题或与主要数据无关的内容；④在讲“各组比较有或无统计学意义”时，没有列出各组的具体数据，以及统计学检验值、P值；或者只有统计学检验值和P值，没有具体数据；或者只有具体数据，没有统计学检验值和P值。

4.“结论”段：该段应该忠实地根据“结果”段的内容得出毫不夸张的、客观的结论，一般采用与“目的”与“主题”相呼应的一句话叙述清楚就可以了。“结论”段具有画龙点睛之功效，但是写得不好就变成画蛇添足了。常见的错误是：①与本研究“主题”和摘要中的“目的”不相呼应；②有的结论根据“结果”段的内容不能够得出，此时可能为画蛇添足，也可能为“结果”段没有交代清楚，缺失相关的主要数据；③将“结论”写成了“小讨论”。

本刊编辑部

Clinical observation of adjunctive therapy with corticosteroid in hematogenous pulmonary tuberculosis patients

LIYou-cai*,SHENMing-yan,ZHOUZhen,KANGWan-li,ZHOUXin-hua,ZHANGJing,CHENXiao-you.

*EmergencyDepartmentofBeijingChestHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing101149,China

Correspondingauthor:CHENXiao-you,Email:chenxy1998@hotmail.com

Objective To observe clinical efficacy of adjunctive therapy with corticosteroid in acute hematogenous pulmonary tuberculosis patients. Methods Seventy-two acute hematogenous pulmonary tuberculosis cases were randomly divided into treatment group (n=36) and the control (n=36). All patients were given the standard regimen(3HR(L2)ZE/6-9HR(L2)E) for antituberculous treatment. In addition to treatment group, prednisone (20 mg) were also given in the intensive phase for 2 weeks and then reduce to stop for 2 weeks. Results The time of fever improvement after treatment was(2.5±0.5) and (7.5±0.5) days in treatment groups and the control, respectively(t=-42.43，P<0.001). The effective rate of chest X-ray at the 4th month after treatment was 86.1%(31/36) and 58.3%(21/36) in treatment groups and the control, respectively(χ2=6.92,P<0.01). Meanwhile, the incidence rate of drug induced liver injury(DILI) was 5.6%(2/36) and 27.8%(10/36) treatment groups and the control, respectively(χ2=6.40,P<0.05). The above-mention differences were significant statistically. Conclusion Corticosteroid with antituberculous drugs earlier is helpful to improve clinical symptom and miliary tubercle absorption in chest X-ray and decrease incidence of DILI in patients with hematogenous pulmonary tuberculosis. It is worth popularizing in the future.

Tuberculosis, pulmonary/drug therapy； Glucocorticoids； Treatment outcome

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.05.006

北京市医院管理局临床医学发展专项(ZYLX201304)

101149 首都医科大学附属北京胸科医院 北京市结核病胸部肿瘤研究所急诊科(李有才、张静)，影像科(周震、周新华)，流行病学研究室(康万里)，结核三科(陈效友)；北京市监狱管理局中心医院内科(沈明艳)

陈效友，Email: chenxy1998@hotmail.com

2015-03-03)