环磷腺苷葡胺联合血管紧张素转换酶抑制剂治疗慢性心力衰竭的系统评价

唐立新，唐伟

• 循证理论与实践 • 论著 •

环磷腺苷葡胺联合血管紧张素转换酶抑制剂治疗慢性心力衰竭的系统评价

唐立新，唐伟

目的系统评价联合使用环磷腺苷葡胺（MAC）和血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）治疗慢性心力衰竭（CHF）的安全性和有效性。方法计算机检索Cochrane图书馆（1995～2014.08.20）、PubMed（1966～2014.08.20）、EMBase（1974～2014.08.20）、中文（VIP）（1989～2014.08.20）、中文（CBM）（1978～2014.08.20）、中国期刊网数据库（CNKI）（1994～2014.08.20），并手工检索相关学术期刊和会议记录。纳入比较联合使用MAC和ACEI治疗慢性心力衰竭患者的随机对照试验（RCT），并应用RevMan 5.0软件对数据进行Meta分析。结果共纳入24个RCT，合计2042例患者。其中，MAC+ACEI+常规治疗组1036例，ACEI+常规治疗组1006例。Meta分析结果显示：MAC+ACEI+常规治疗组在降低B型利钠肽（SMD=-0.90，95%CI：-1.36～-0.44；P=0.0001）、减少左室收缩末期内径（SMD=-0.39，95%CI：-0.70～-0.08；P=0.01）、提高每搏输出量（SMD=0.86，95%CI：0.45～1.26；P＜0.001）、改善6分钟步行距离（SMD=0.84，95%CI：0.61～1.08；P＜0.001）、增加左室射血分数（SMD=0.78，95%CI：0.50～1.06；P＜0.001）、心功能改善显效（RR=1.38，95%CI：1.25～1.54；P＜0.001）、心功能改善无效（RR=0.38，95%CI：0.30～0.48；P＜0.001）方面均优于ACEI+常规治疗组；而在降低心率（SMD=-0.06， 95%CI：-1.62～0.29；P=0.17）、提高心输出量（SMD=0.50，95%CI：-0.03～1.03；P=0.07）、提高心脏指数（SMD=0.78，95%CI：-0.19～1.75；P=0.11）、减少左室舒张末期内径（SMD=-0.15，95%CI：-0.35～0.05；P=0.14）、心功能改善有效（RR= 0.99，95%CI：0.89～1.10；P=0.79）、不良反应（RR= 0.88，95%CI：0.33～2.34；P=0.79）方面与ACEI+常规治疗组比较差异无统计学意义。结论现有临床证据表明, MAC联合ACEI能有效地改善慢性心力衰竭患者的临床症状，且不会显著增加患者的不良反应。但由于纳入研究存在选择性偏倚和测量偏倚的可能性, 影响了结果的论证强度,因此期待更多高质量的随机双盲对照试验提供更高质量的证据。

环磷腺苷葡胺；血管紧张素转换酶抑制剂；慢性心力衰竭；系统评价；Meta分析；随机对照试验

慢性心力衰竭（CHF）是一种复杂的临床症候群, 是多种心脏病的终末阶段[1]。其发病率高，5年存活率与恶性肿瘤相仿[2]，严重威胁着人类健康和生命安全。近年来，根据CHF治疗指南[3]，增加心肌收缩力、改善心肌功能、增加心输出量仍是CHF治疗的重点。临床中常规给予强心、利尿、扩血管等治疗，但一些患者疗效不显著，或由于其不良反应难以坚持。随着循证医学和基础研究的进展，认为在CHF的发生和发展过程中，交感内分泌系统的过度激活是其恶化的关键所在，而肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的过度激活则是加重心肌损伤、心脏重塑、心力衰竭（心衰）恶化的核心因素[4,5]。目前，以RAAS为治疗靶点的血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）已成为临床治疗CHF的基础。此外，一些新药物在治疗CHF的临床实践中取得了较好的疗效。环磷腺苷葡胺（MAC）是近年来人工新合成的一种环磷腺苷（cAMP）的衍生物，它也是一种非洋地黄类的正性肌力药物。MAC由环磷腺苷与葡甲胺结合生成（摩尔比1:1）。由于MAC具有较好的亲水性，尤其是其脂溶性较强，能够容易通过细胞膜进入心肌内发挥作用[5]，MAC具有抑制磷酸二酯酶，激化腺苷环化酶的作用，促使Ca2+进入心肌细胞内，导致细胞内大量的肌浆网膜蛋白与心肌肌原蛋白磷酸化，从而增强心肌收缩能力，提高心肌泵血功能，增加心脏的每搏输出量。此外，MAC还能够使外周血管平滑肌处于舒张状态，降低冠状动脉（冠脉）阻力，减少心肌的耗氧量，改善冠脉循环和心肌的细胞代谢，保护缺血、缺氧心肌[6,7]。虽然不少临床研究

[8-10]结果显示MAC对CHF有一定疗效，但尚缺乏汇总分析联用MAC与ACEI治疗CHF的临床疗效。为此，本研究采用Meta分析的方法，评价联用MAC和ACEI治疗CHF的安全性和有效性，以期为临床用药提供一些依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 试验设计随机对照试验（RCT），无论是否采用盲法或隐蔽分组。发表语种不限。所有纳入研究例数≥20。

1.1.2 研究对象纳入标准：①心衰的诊断符合美国心脏协会（AHA）的诊断标准[3]，且纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级为Ⅱ～Ⅳ级。② 研究对象为CHF患者（包括冠状动脉粥样硬化性心脏病、高血压性心脏病、风湿性心脏病、肺源性心脏病、扩张性心肌病等引起的心力衰竭），性别不限。排除标准： 收缩压/舒张压＜90/60 mmHg（1mmHg=0.133kPa）；病态窦房结综合征；Ⅱ度以上房室传导阻滞；严重肝肾功能不全；近期急性心肌梗死；妊娠或哺乳期妇女；感染性心内膜炎；持久的室性心律不齐；双侧肾动脉狭窄；对ACEI过敏；心源性休克; 关节及神经系统疾病等。

1.1.3 干预措施MAC+ACEI+常规治疗 vs. ACEI+常规治疗。

1.1.4 结局指标主要结局指标：治疗结束或随访期末的①B型脑钠肽（BNP）；②心率（HR）；③心脏每搏输出量（SV）；④心输出量（CO）；⑤心脏指数（CI）；⑥6分钟步行距离；⑦左心室舒张末期内径（LVEDD）；⑧左室收缩末期内径（LVESD）；⑨左室射血分数（LVEF）；⑩ 心功能（NYHA分级）变化。次要结局指标：不良反应。

1.2 文献检索计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、EMBase、VIP、CBM、CNKI，以及clinicaltrials.gov 网站，手工追查已纳入文献的参考文献和相关的会议记录，并对于缺少的资料与作者通过电话或书信等方式沟通予以补充。检索均从建库检索至2014年8月20号。

英文检索词：“chronic heart failure”，“megumine adenosine cyclophosphate”，“angiotensin converting enzyme inhibition”，“ACEI”，“enalapril”，“perindopril”，“fosinopril”，“captopril”，“benazepril”，“ramipril”。中文检索词：“心衰”、“心力衰竭”、“心脏衰竭”、“环磷腺苷葡胺”、“血管紧张素转化酶抑制剂”、“ACEI”、“依那普利”、“培哚普利”、“卡托普利”、“福辛普利”、“贝那普利”、“雷米普利”，及相应的不同表达方式作为检索词，运用通配

符、逻辑符和范围运算符等制定检索式并根据具体的数据库进行调整，所有检索采用自由词与主题词相结合的方式，每一个检索策略通过多次预检索后确定。如PubMed的检索策略为：[（chronic heart failure）and（megumine adenosine cyclophosphate）and（angiotensin converting enzyme inhibition）or ACEI or enalapril or perindopril or fosinopril or captopril or benazepril or ramipril]；如CNKI的检索策略为：[Keyword_C=（心衰）+ Keyword_C=（心力衰竭）+Keyword_C=（心脏衰竭）] * [Keyword_C=（环磷腺苷葡胺）] * [Keyword_C=（血管紧张素转化酶抑制剂）+ Keyword_C=（ACEI）+ Keyword_C=（依那普利）+Keyword_C=（培哚普利）+ Keyword_C=（卡托普利）+ Keyword_C=（福辛普利）+ Keyword_C=（贝那普利）+ Keyword_C=（雷米普利）]

1.3 文献筛选和资料提取由2名评价员独立按照初筛、全文筛选等步骤进行文献检索，如有分歧通过讨论解决。按照本研究专门的资料提取表，由一位评价员提取和录入资料（第一作者、发表年份、患者年龄、病例数、干预措施、疗程、BNP、HR、SV、CO、CI、6分钟步行距离、LVEDD、LVESD、LVEF、NYHA心功能分级、不良反应例数以及文献的方法学质量指标），另一位负责核对，如遇分歧讨论解决或由第三方协助判断，缺失的资料与研究者联系补充。

1.4 文献的方法学质量评价采用Cochrane系统评价员手册对RCT的质量评价标准（包括选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚、随访偏倚、报告偏倚和其他偏倚等）进行评价[11]。由2名评价员独立评价纳入研究并交叉核对，意见不一致时通过讨论解决。

1.5 数据分析采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.0软件和Stata 9.0软件（StataCrop，College station，Tex）进行统计分析。对于计数资料采用相对危险度（relative risk，RR）为疗效分析统计量；对于计量资料采用加权均数差（standardized mean difference，SMD），各效应量均以95%CI表示。采用卡方检验进行各试验间的异质性检验，当P＞0.1且I2＜50%时，采用固定效应模型进行Meta分析；若存在异质性，则应采用Stata 9.0软件进行Meta回归分析来探索异质性的来源，去除异质性。如异质性仍存在，但无临床异质性，则采用随机效应模型进行Meta分析。采用Stata 9.0软件进行Begg's检验和Egger's检验来分析可能的发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索概况初检出相关文献689篇，通过阅读文题、摘要及进一步的阅读全文剔去重复、动物实验、无所需的结局指标、数据不全且与作者联系未回复等文献，最终共纳入24个RCT[6,7,12-33]，均为中文文献（见图1）。

2.2 纳入研究的基本特征24篇均为MAC+ACEI+常规治疗与ACEI+常规治疗比较，MAC剂量为60～180 mg，1/日，ACEI为常规剂量，疗程为1周～3个月。试验地点均在中国，共纳入2042例慢性心力衰竭患者（表1）。所有纳入研究均未具体描述分配隐藏，2项研究描述为双盲法[7,16]，1项研究有退出/失访[23]，但所有纳入研究的基线均可比，都有明确的纳入与排除标准（表2）。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 B型利钠肽（BNP）2项研究比较了MAC+ACEI+常规治疗与ACEI+常规治疗CHF后的BNP（pg/ml）变化[6,31]。共纳入221例患者，MAC+ACEI+常规治疗组111例，ACEI+常规治疗组110例。各研究间异质性检验（P=0.14，I2= 54%），但由于只纳入了2项研究，试验具有临床同质性，而导致异质性的原因不清楚，故采用自由效应模型进行Meta分析，结果表明，MAC+ACEI+常规治疗后降低BNP的效应显著高于ACEI+常规治疗（SMD=-0.90，95%CI：-1.36～-0.44；P=0.0001）（图2）。

2.3.2 心率（HR）4个研究报告了HR（次/min）的变化[6,15,19,32]，均为MAC+ACEI+常规治疗与ACEI+常规治疗对比，共纳入260例患者，其中MAC+ACEI+常规治疗组130例，ACEI+常规治疗组130例。各研究结果间有统计学异质性（P＜0.001，I2=93%），考虑为各临床试验中药物治疗剂量和时间存在差异所致，故采用随机效应模型进行Meta分析。Begg's检验（Z=1.36，P=0.174）和Egger's检验（t=3.45，P=0.075）均未发现发表

偏倚。结果显示，在降低HR方面，MAC+ACEI+常规治疗组与ACEI+常规治疗组比较差异无统计学意义（SMD=-0.06，95%CI：-1.62～0.29；P= 0.17）（图3）。表明MAC+ACEI+常规治疗组在改善HR方面并不优于ACEI+常规治疗。

2.3.3 每搏输出量（SV）5个研究报告了SV（ml）的变化[12,16,17,27,29]，均为MAC+ACEI+常规治疗与ACEI+常规治疗对比，共纳入389例患者，其中MAC+ACEI+常规治疗组205例，ACEI+常规治疗组184例。各研究结果间有统计学异质性（P= 0.006，I2=72%），考虑为各临床试验中药物治疗剂量和时间存在差异所致，采用随机效应模型

进行Meta分析。Begg's检验（Z=1.22，P=0.221）和Egger's检验（t=1.13，P=0.342）均未发现发表偏倚。结果显示，在提高SV方面，MAC+ACEI+常规治疗组与ACEI+常规治疗组比较差异有统计学意义（SMD=0.86，95%CI：0.45～1.26；P＜0.001）（图4）。表明MAC+ACEI+常规治疗组在提高SV方面优于ACEI+常规治疗组。

2.3.4 心输出量（CO）6个研究报告了CO （L/ min）的变化[6,14,16,21,22,24]，均为MAC+ACEI+常规治疗与ACEI+常规治疗对比，共纳入406例患者，其中MAC+ACEI+常规治疗组207例，ACEI+常规治疗组199例。各试验间异质性有统计学意义（P＜0.001，I2=85%），考虑为各临床试验中药物治疗时间和剂量存在差异所致，故采用随机效应模型进行Meta分析。Begg's检验（Z=1.69，P=0.091)和Egger's检验（t=1.15，P=0.313）均未发现发表偏倚。结果显示，在提高CO方面，MAC+ACEI+常规治疗组与ACEI+常规治疗组比较差异无统计学意义（SMD=0.50，95%CI：-0.03～1.03；P= 0.07）（图5）。表明MAC+ACEI+常规治疗组在提高CO方面与ACEI+常规治疗组疗效相似。敏感性分析结果显示将一项研究[21]剔除后，SMD= 0.68，95%CI：0.18～1.17；P=0.008。

2.3.5 心脏指数（C I）3项研究比较了MAC+ACEI+常规治疗与ACEI+常规治疗CHF后CI（L/min·m2）变化情况[12,16,31]。共纳入335例患者，MAC+ACEI+常规治疗组177例，ACEI+常规治疗组158例。各研究间异质性检验（P＜0.001，I2= 94%），考虑为各临床试验中药物治疗时间和剂量存在差异所致, 使用随机效应模型进行Meta分析。Begg's检验（Z=1.04，P=0.296）和Egger's检验（t=2.56，P=0.237）均未发现发表偏倚。结果表明, 两组治疗后的CI没有统计学差异（SMD=0.78，95%CI：-0.19，1.75；P=0.11）（图6）。

2.3.6 6分钟步行距离4个研究报告了6分钟步行距离（m/6 min）的变化[12,17,27,30]，均为MAC+ACEI+常规治疗与ACEI+常规治疗对比，共纳入305例患者，其中MAC+ACEI+常规治疗组161例，ACEI+常规治疗组144例。各研究结果间没有统计学异质性（P=0.26，I2=26%），故采用固定效应模型进行Meta分析。Begg's检验（Z=0.34，P=0.734）和Egger's检验（t=0.50，P=0.664）均未发现发表偏倚。结果显示，在提高6分钟步行距离方面，MAC+ACEI+常规治疗组与ACEI+常规治疗组比较差异有统计学意义（SMD=0.84，95%CI：0.61～1.08；P＜0.001）（图7）。表明环MAC+ACEI+常规治疗组在提高6分钟步行距离方面优于ACEI+常规治疗组。

2.3.7 左室舒张末期内径（LVEDD）5项研究比较MAC+ACEI+常规治疗与ACEI+常规治疗CHF后的LVEDD（mm）的变化情况[6,13,17,23,27]。共纳入393例患者，MAC+ACEI+常规治疗组197例， ACEI+常规治疗组196例。各研究间异质性检验（P=0.30，I2=18%），采用固定效应模型进行Meta分析。Begg's检验（Z=0.73，P=0.462）和Egger's检验（t=-2.22，P=0.113）均未发现发表偏倚。结果表明，两组治疗后的LVEDD减少量没有统计学差异（SMD=-0.15，95%CI：-0.35～0.05；P=0.14）（图8）。

2.3.8 左室收缩末期内径（LVESD）2项研究比较了MAC+ACEI+常规治疗与ACEI+常规治疗CHF后的LVESD（mm）的变化情况[17,27]。共纳入167

例患者，MAC+ACEI+常规治疗组84例，ACEI+常规治疗组83例。各研究间异质性检验（P=0.75，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果表明，MAC+ACEI+常规治疗组在减少LVESD方面优于ACEI+常规治疗组（SMD=-0.39，95%CI：-0.70～-0.08；P=0.01）（图9）。

2.3.9 左室射血分数（LVEF）17个研究报告了LVEF（%）的变化[6,7,12-17,19,22,23,25,27,30-32]，均为MAC+ACEI+常规治疗与ACEI+常规治疗对比，共纳入1360例患者，其中MAC+ACEI+常规治疗组693例，ACEI+常规治疗组667例。各研究间有统计学异质性（P＜0.001，I2=83%），考虑为各临床试验中药物治疗时间和剂量存在差异所致，故采用随机效应模型进行Meta分析。Begg's检验（Z=2.10，P=0.036）和Egger's检验（t=2.16，P =0.047）发现发表偏倚，这可能与检索方法、研究设计存在差异、一些阴性结果的文献研究不易发表以及纳入文献研究的方法学质量较低有关。结果显示，在升高LVEF方面，MAC+ACEI+常规治疗组与ACEI+常规治疗组比较差异有统计学意义（SMD=0.78，95%CI：0.50～1.06；P＜0.001）（图10）。表明MAC+ACEI+常规治疗组在升高LVEF方面优于ACEI+常规治疗组。

2.3.10 心功能改善1级（有效）21项研究比较了MAC+ACEI+常规治疗与ACEI+常规治疗CHF后的心功能改善有效情况[6-7,12,14-16,18-26,28-33]。共纳入1783例患者，MAC+ACEI+常规治疗组907例，ACEI+常规治疗组876例。各研究间异质性检验 （P=1.00，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta分析。Begg's检验（Z=0.15，P=0.880）和Egger's检验（t=-0.39，P=0.703）均未发现发表偏倚。结果表明，两组治疗后在心功能改善1级方面无统计学差异（RR=0.99，95%CI：0.89～1.10；P=0.79）（图11）。

2.3.11 心功能改善2级（显效）21项研究比较了MAC+ACEI+常规治疗与ACEI+常规治疗CHF后的心功能改善显效情况[6-7,12,14-16,18-26,28-33]。共纳入1783例患者，MAC+ACEI+常规治疗组907例，ACEI+常规治疗组876例。各研究间异质性检验 （P=0.98，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta分析。Begg's检验（Z=2.20，P=0.027）和Egger's检验（t=3.60，P=0.002）发现发表偏倚，这可能与检索方法、研究设计存在差异、一些阴性结果的文献研究不易发表以及纳入文献研究的方法学质量较低有关。结果表明, 在心功能改善2级方面MAC+ACEI+常规治疗组显著优于ACEI+常规治疗组（RR=1.38，95%CI：1.25～1.54；P＜0.001）（图12）。

2.3.12 心功能无变化或恶化（无效）21项研究比较了MAC+ACEI+常规治疗与ACEI+常规治疗CHF后的心功能改善无效情况[6-7,12,14-16,18-26,28-33]。共纳入1783例患者，MAC+ACEI+常规治疗组907例，ACEI+常规治疗组876例。各研究间异质性检验（P=0.96，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta分析。Begg's检验（Z=1.42，P=0.156）和Egger's检验（t=-2.07，P=0.052）均未发现发表偏倚。结果表明, 在心功能无改善方面

MAC+ACEI+常规治疗组显著优于ACEI+常规治疗组（RR= 0.38，95%CI：0.30～0.48；P＜0.001）（图13）。

2.3.13 不良反应3项研究比较MAC+ACEI+常规治疗与ACEI+常规治疗CHF后不良反应发生率[6,27,33]。共纳入178例患者，MAC+ACEI+常规治疗组89例，ACEI+常规治疗组89例。各研究间异质性检验（P=0.67，I2=0%），使用固定效应模型进行Meta分析。Begg's检验（Z=1.04，P=0.296）和Egger's检验（t=10.61，P=0.06）均未发现发表偏倚。结果表明，两组的不良反应发生率没有统计学差异（RR=0.88，95%CI：0.33～2.34；P= 0.79）（图14）。

3 讨论

基于纳入的24个RCT，本系统评价定量分析了大量样本（合计2042例患者）的结果表明：①MAC+ACEI+常规治疗组在降低BNP、LVESD方面优于ACEI+常规治疗组；②MAC+ACEI+常规治疗组在提高SV、6分钟步行距离、LVEF方面优于ACEI+常规治疗组；③MAC+ACEI+常规治疗组在降低HR、减少LVEDD、增加CO和CI方面与ACEI+常规治疗组比较无统计学显著差异；④ MAC+ACEI+常规治疗组在心功能改善显效、无效方面显著优于ACEI+常规治疗组，且没有增加患者的不良反应，60岁以上的老年人使用较安全。CHF是心脏疾病常见的临床综合征，是各类心脏疾病发展到终末阶段所致，也是大多数心血管疾病的最终归宿。CHF的患病率、病死率随着心血管疾病发病率的逐年升高而不断增加。大多数CHF患者表现为心肌收缩力减弱和心排血量减少。CHF的病理生理机制极为复杂，近年来的研究表明，心脏重构所致的心脏结构及功能改变是CHF发生、发展的主要机制。而神经内分泌系统的过度激活，对心脏重塑起了十分重要的作用。正因如此，治疗CHF由传统的强心、利尿、扩血管、限制钠盐的四联疗法转为阻止神经内分泌的治疗策略[34]。基于这样的观点，ACEI、醛固酮拮抗剂及β受体阻滞剂成为当今治疗CHF的基本药物而备受推崇，但是这些药物的广泛使用， 似乎更着重于远期的疗效[35]，具体体现在长期生存率的上升和病死率的下降上，而开始服用β受阻滞剂可使心衰暂时恶化。

ACEI治疗CHF主要通过以下两个机制：①抑制RAAS。ACEI能竞争性地阻断血管紧张素（Ang）Ⅰ转化为Ang Ⅱ，从而降低循环和组织的Ang Ⅱ水平，还能阻断Ang Ⅰ～Ⅶ的降解，使其水平增加，进一步起到抗增生及扩张血管的作用；②作用于缓激肽酶Ⅱ，抑制缓激肽（CK）降解，提高CK水平，通过CK-前列腺素-NO通路而发挥有益作用。MAC是cAMP类药物的换代产品，其较强的亲脂、亲水性使其易于通过细胞膜。此药物还能抑制血小板的活化，防止血栓形成。MAC的应用既能有效阻止神经内分泌的过度激活，延缓心室重构的进展，又能在短期内改善血流动力学异常。具体机制为：①正性肌力作用，能增加心肌收缩力，改善泵血功能，使CO增加。本系统评价结果显示：MAC+ACEI+常规治疗较ACEI+常规治疗能更有效地提高LVEF及SV，而在提高CO和CI方面与ACEI+常规治疗组比较无统计学的显著差异，考虑与患者地HR有关。②扩张外周血管，降低心脏射血阻力，使心排血阻抗降低，增加CI。但本系统评价结果显示：MAC+ACEI+常规治疗较ACEI+常规治疗并没有显著地提高CI。③降低心脏耗氧量，保护缺血、缺氧的心肌，降低冠脉阻力，改善冠脉循环，增加心肌能量。在本系统评价中，MAC+ACEI+常规治疗较ACEI+常规治疗能更有效地提高6分钟步行距离，从而证实改善心肌缺血缺氧后能增加运动耐力及改善患者的生活质量。④抗心律失常，减少钙离子引起的室性心动过速及心室颤动发生率。然而，在本系统评价中MAC+ACEI+常规治疗较ACEI+常规治疗对心率没有显著影响，这可能与入选研究中包括快性、慢性两种类型的心律失常有关。此外，值得指出的是本系统评价发现MAC+ACEI+常规治疗组较ACEI+常规治疗组能更有效的降低BNP水平。BNP是一种心脏神经激素，主要由心室肌细胞合成，具有利钠、利尿、舒血管、抑制交感神经系统以及RAAS的作用[36]，只在血容量增加和心脏压力负荷增加时反应性地从心室分泌。BNP是目

前唯一的检测CHF的实验室指标，有助于CHF诊断和疗效的判断。Troughton等的一项临床随机对照试验指出，治疗后BNP水平降低的CHF患者心血管事件发生率降低。

本研究的局限性在于，Meta分析的准确性和客观性依赖于全面、高质量的文献支持。但是国内大多数得文献虽将RCT应用于研究中，但文献质量普遍较低。尽管通过计算机检索、文献阅读、手工筛选等方法尽可能地在纳入标准和研究方法上统一标准，这在一定程度上限制了资料的全面性与质量。此外，不同纳入研究的基础用药不尽相同，有研究报告只指出是CHF常规治疗而未具体说明使用的是哪种药，以及使用的频率和剂量；不同研究间同一种药物的使用剂量不同；部分指标纳入的研究及其样本量少（BNP纳入2个研究共221例患者；HR纳入260例患者；CI纳入3个研究；LVESD纳入2个研究共167例患者；不良反应纳入3个研究178例患者）。

本研究综合了现有的临床证据，MAC联合ACEI能有效地改善慢性心力衰竭患者的临床症状，且不会显著增加患者的不良反应。但由于纳入研究存在选择性偏倚和测量偏倚的可能性，影响了结果的论证强度，因此期待更多高质量的随机双盲对照试验提供更加严谨数据加以证实。

[1] Pina IL,Apstein CS,Balady GJ,et al. American Heart Association Committee on exercise, rehabilitation, and prevention. Exercise and heart failure: A statement from the American Heart Association Committee on exercise, rehabilitation, and prevention[J]. Circulation, 2003,107(8):1210-25.

[2] MacIntyre K,Capewell S,Stewart S,et al. Evidence of improving prognosis in heart failure: trends in case fatality in 66 547 patients hospitalized between 1986 and 1995[J]. Circulation,2000, 102(10):1126-31.

[3] Hunt SA,American College of Cardiology. ACC/AHA 2005 guideline update for the diagnosis and management of chronic heart failure in the adult: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure)[J]. J Am Coll Cardiol,2005,46(6):e1-82.

[4] Hamroff G,Blanfar B,Mancini D,et al. Angiotensin II receptor blockade further reduces after load safely in patients maximally reated with angiotensin converting enzyme inhibitor for heart failure[J]. J Cardiovasc Pharmacol,1997,30(4):533-6.

[5] Averill DB,Diz DI. Angiotensin peptides and baroreflex control of sympathetic outflow: pathways and mechanisms of the medulla oblongata[J]. Brain Res Bull,2000,51(2):119-28.

[6] 张义林,宣疆英. 环磷腺苷葡胺对老年心力衰竭患者心功能及BNP水平的影响[J]. 心脑血管病防治,2014,14(1):74-6.

[7] 董军. 环磷腺苷葡胺治疗慢性心力衰竭疗效分析[J]. 药物与临床, 2013,3:239-40.

[8] 谢桥根,宗尧庆. 环磷腺苷葡胺治疗慢性心力衰竭30例疗效观察[J]. 海南医学,2012,23(22):33-5.

[9] 吕蒙. 环磷腺苷葡胺治疗慢性充血性心力衰竭的临床研究[J]. 实用药物与临床,2013,16(1):39-40.

[10] 徐磊,陈燕萍,裴东,等. 环磷腺苷葡胺治疗慢性充血性心力衰竭的临床疗效观察[J]. 临床和实验医学杂志,2009,8(11):1-2.

[11] 曾宪涛,包翠萍,曹世义,等. Meta分析系列之三: 随机对照试验的质量评价工具[J]. 中国循证心血管医学杂志,2012,4(3):183-5.

[12] 樊启明. 环磷腺苷葡胺治疗慢性充血性心力衰竭疗效观察[J]. 药物与临床,2008,19(11):101-2.

[13] 方洁. 环磷腺苷葡胺对冠心病合并充血性心力衰竭患者N-末端脑钠肽前体水平及心功能的影响[J]. 药物与临床,2010, 7(31):61-2.

[14] 郭丽. 环磷腺苷葡胺治疗心力衰竭34例疗效观察[J]. 中国煤炭工业医学杂志,2012,15(2):225-6.

[15] 韩民康. 环磷腺苷葡胺治疗心力衰竭的临床观察[J]. 中西医结合心脑血管病杂志,2011,9(11):1389-90.

[16] 何月芹. 环磷腺苷葡胺治疗慢性心力衰竭效果分析[J]. 中国乡村医药杂志,2011,18(3):28-9.

[17] 贺涛,陶建虹,刘明江,等. 环磷腺苷葡胺治疗缺血性心肌病心力衰竭45例[J]. 临床医药,2007,16(9):42-3.

[18] 李鸿宇. 环磷腺苷葡胺治疗老年慢性充血性心力衰竭患者的临床效果分析[J]. 吉林医学,2013,34(2):208-9.

[19] 李琳,王卫华. 环磷腺苷葡胺治疗老年慢性心力衰竭60例临床观察[J]. 医学理论与实践,2010,23(9):1066-7.

[20] 李艳琴,庞彦喜. 环磷腺苷葡胺治疗心力衰竭116例疗效观察[J].药物与临床,2011,29:102.

[21] 马英华,宗宇平. 环磷腺苷葡胺治疗老年慢性心力衰竭40例临床观察[J]. 2009,15(28):152.

[22] 苏苹,何宇梅,王晓焕. 环磷腺苷葡胺治疗充血性心力衰竭疗效观察[J]. 中国基层医药,2006,13(6):1001.

[23] 王洪平,李世峰,邹涛. 环磷腺苷葡胺注射液治疗慢性心力衰竭38例疗效观察[J]. 广州医学杂志,2007,31(6):532.

[24] 王辉涛. 环磷腺苷葡胺治疗慢性心力衰竭50例疗效观察[J]. 现代医药卫生,2013,29(20):3123-4.

[25] 徐磊,陈燕萍,裴东,等. 环磷腺苷葡胺治疗慢性充血性心力衰竭的临床疗效观察[J]. 2009,8(11):1-2.

[26] 杨福纯. 环磷酸腺苷葡胺治疗慢性心力衰竭31例临床观察[J]. 中国保健营养,2013,4:2033.

[27] 杨顺昱. 环磷酸腺苷葡胺治疗缺血性心肌病心力衰竭的临床研究[J]. 2008,21(3):435-7.

[28] 油瑞琴. 环磷腺苷葡胺治疗慢性收缩性心力衰竭疗效观察[J]. 临床与实践,2012,16(2):193-4.

[29] 余柯,杨玉萍,黄慧芳. 卡托普利联合环磷腺苷葡胺治疗慢性心力衰竭的疗效[J]. 药物与临床,2010,7(34):60-1.

[30] 翟桂兰,祝焕林,齐芳. 环磷腺苷葡胺治疗慢性充血性心力衰竭疗效分析[J]. 中国实用内科杂志,2010,30(6):560.

[31] 张闯,唐雪正,唐发宽,等. 贝那普利联合环磷腺苷葡胺治疗充血性心力衰竭的疗效[J]. 心血管康复医学杂志,2010,19(2):192-4.

[32] 张远卓,王英超,翟羽佳,等. 环磷腺苷葡胺治疗老年慢性心力衰竭30例临床观察[J]. 中国老年学杂志,2007,27:1935-6.

[33] 周晓兰,顾宇重,常波. 环磷腺苷葡胺治疗老年慢性充血性心力衰竭20例的短期疗效观察[J]. 中外医疗,2011,31:32-3.

[34] 那开宪,余平. 慢性充血性心力衰竭的药物治疗[J]. 中国临床医生, 2005,33(4):48.

[35] 徐继杰,刘斌. 从慢性心力衰竭学说的发展认识和掌握其现代药物治疗观点[J]. 中国老年学杂志,2006,26(2):285-7.

[36] 许永顺,张晓冬,周强,等. 重组人脑钠肽治疗心力衰竭的临床疗效[J]. 中国循证心血管医学杂志,2014,6(3):317-24.

Meglumine adenosine cyclophosphate combining angiotensin converting enzyme inhibitor for treating chronic heart failure: a systematic review

TANG Li-xin*, TANG Wei.*Department of Internal Medicine, Chinese Medicine Hospital of Shou County, Liu'an City, Anhui Province, Shouxian 232200, China.

ObjectiveTo systemically review the safety and effectiveness of meglumine adenosine cyclophosphate (MAC) combining angiotensin converting enzyme inhibitor (ACEI) in treatment of chronic heart failure (CHF).MethodsThe databases of Cochrane Libratory (from 1995 to Aug. 20, 2014), PubMed (from 1966 to Aug. 20, 2014), EMBase (from 1974 to Aug. 20, 2014), VIP Database (from 1989 to Aug. 20, 2014), CBM (from 1978 to Aug. 20, 2014) and CNKI (from 1994 to Aug. 20, 2014) were retrieved with computer, and relevant journals and conference proceedings were also manually retrieved. The randomized controlled trials (RCT) about treatment of CHF with MAC combining ACEI were collected and compared. The data were given a Meta-analysis by using RevMan5.0 software.ResultsThere were totally 24 RCT included involving 2042 cases, and 1036 in MAC+ACEI+routine therapy group and 1006 in ACEI+routine therapy group. The results of Meta-analysis showed that MAC+ACEI+routine therapy group was superior to ACEI+routine therapy group in decreasing BNP [SMD=-0.90, 95%CI (-1.36, -0.44); P=0.0001], reducing LVESd [SMD=-0.39, 95%CI (-0.70, -0.08); P=0.01], increasing SV [SMD=0.86, 95%CI (0.45, 1.26); P＜0.001], improving 6MWT [SMD=0.84, 95%CI (0.61, 1.08); P＜0.001], increasing LVEF [SMD=0.78, 95%CI (0.50, 1.06); P＜0.001], improving heart function effectively [RR=1.38, 95%CI (1.25, 1.54); P＜0.001] and improving heart function invalidly [RR=0.38, 95%CI (0.30, 0.48); P＜0.001]. There was no statistical difference in decreasing heart rate [SMD=-0.06, 95%CI (-1.62, 0.29); P=0.17], improving CO [SMD=0.50, 95%CI (-0.03, 1.03); P=0.07], increasing CI [SMD=0.78, 95%CI (-0.19, 1.75); P=0.11],

Meglumine adenosine cyclophosphate; Angiotensin converting enzyme inhibitor; Chronic heart failure; Systematic review; Meta-analysis; Randomized controlled trial

R541.6

A

1674-4055(2015)02-0176-08

2014-10-22）

（责任编辑：曾宪涛）

232200 寿县,安徽省六安市寿县中医院内科(唐立新);安徽医科大学公共卫生学院检验系(唐伟)

唐立新,E-mai:2252245369@qq.com

10.3969/j.1674-4055.2015.02.09

reducing LVEDd [SMD=-0.15, 95%CI (-0.35, 0.05); P=0.14], improving heart function effectively [RR=0.99, 95%CI (0.89, 1.10); P=0.79] and reducing adverse reactions [RR=0.88, 95%CI (0.33, 2.34); P=0.79] between 2 groups.ConclusionThe present clinical evidence indicates that MAC combining ACEI can effectively relieve symptoms in patients with CHF and does not increase adverse reactions. Because of selective and detective bias, the proof intensity of results is influenced. More RCT with higher quality are required for further providing highquality evidence.