中西医结合治疗胰岛素自身免疫综合征1例并文献复习

2015-01-22方立曙金梦祝郭如雅干正琦

浙江中西医结合杂志 2015年12期

方立曙金梦祝郭如雅干正琦陈峰

方立曙金梦祝郭如雅干正琦陈峰

胰岛素自身免疫综合征；他巴唑；Graves病；胰岛素抗体；中西医结合疗法

胰岛素自身免疫综合征（insulin autoimmune syndrome，IAS）又称Hirata病，由1970年日本学者首次报道[1]，是由于血中非外源性胰岛素诱导的高浓度免疫活性胰岛素（IRI）和高效价胰岛素抗体（IAA）引起的以自发性、反复发作的严重低血糖为临床特征的少见疾病[2]。临床医生对此病多缺乏充分了解，极易造成漏诊和误诊[3]。本文报道我院内分泌科中西医结合治疗胰岛素自身免疫综合征1例，并复习相关文献，以进一步提高对该病的认识，避免不必要的治疗和发生不良后果。

1 临床资料

1.1 一般资料患者，女性，35岁，工人。因“反复意识不清4天”入院。患者于3个月前因心悸、多汗、消瘦、突眼在当地医院诊断为“甲亢”，曾服用丙基硫氧嘧啶后出现皮疹，遂调整为“他巴唑片10mg口服，1天3次”抗甲亢治疗。4天前患者无明显诱因突发意识不清，呼之不应，于当地医院测血糖为1.9mmol/L，静脉注射50%葡萄糖液60mL后恢复意识，次日清晨患者再次出现意识不清，急查血糖为1.7mmol/L，予静脉注射50%葡萄糖液后意识好转。患者住院期间反复出现意识不清，多次测定血糖均低于2mmol/ L，给予静推50%葡萄糖液均可缓解。否认糖尿病史，从未使用胰岛素及口服降糖药物。患者为求进一步治疗前来我院内分泌科就诊，以“低血糖昏迷”收入住院。

1.2 入院检查 T 36.5℃，P 108次/分，R 21次/分，BP 132/84mmHg，神志清，消瘦，轻度突眼，双侧甲状腺Ⅱ度肿大，可闻及血管杂音。双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音。心率108次/分，律齐，无病理性杂音。腹部检查未见异常，神经系统检查无特殊。入院查甲状腺功能示三碘甲状腺原氨酸（TT3）3.0ng/mL（正常值0.9～2.2ng/mL）、甲状腺素（TT4）145.8ng/mL（正常值49.0～135.0ng/mL）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）13.7pmol/L（正常值3.2～9.3pmol/L）、游离甲状腺素（FT4）29.4pmol/L（正常值8.5～25.8pmol/L）、促甲状腺素（超敏）（STSH）0.05mu/L（正常值0.30～5.00mu/L），符合Graves病。入院后又多次出现重度低血糖，常于夜间和凌晨发作，补充葡萄糖后缓解。口服葡萄糖耐量试验（OGTT）示0、0.5、1、2、3、4h血糖血糖分别为4.84、11.41、10.68、4.54、3.23、2.20mmol/L；胰岛素释放实验（IRT）示0、0.5、1、2、3、4h胰岛素均＞300μIU/ mL；糖化血红蛋白（HbA1c）5.2%（正常值4.2～6.4%），抗谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）及胰岛细胞抗体（ICA）均为阴性，胰岛素抗体（IAA）51%（正常值＜5%）。三大常规、肝肾功能、肿瘤标志物全套、自身抗体全套均未见异常。脑垂体MRI及胰腺彩超、CT+增强均无异常。结合患者否认糖尿病史，从未使用胰岛素及口服降糖药物，考虑为他巴唑引起的胰岛素自身免疫综合征。

1.3 治疗及结果入院后给予相关对症支持治疗。停用他巴唑，改用I131治疗甲亢，给予泼尼松片10mg口服，1天3次，抑制免疫反应。中医辨证为气阴两虚、痰毒互结证，予生脉散加减益气养阴、清热解毒、化痰醒神，药物组成：人参（另煎）、麦冬各12g，五味子6g，生黄芪20g，生首乌、生地黄各15g，水牛角30g（先煎），法半夏、黄连、石菖蒲各10g，白花蛇舌草15g，甘草6g。密切监测血糖，2周后低血糖发生次数明显减少，中药予上方继续加减。1个月后未出现低血糖症状，IAA检测为阴性，甲状腺功能基本恢复正常，病情好转出院，嘱泼尼松逐渐减量至停药。随访半年，低血糖未再发作。

2 讨论

IAS为临床少见疾病，截止2007年9月全球共报道IAS病例约380例，其中多数为日本患者[4]。国内于1985年由向大振等[5]首次报道，我国1990年至2010年的IAS病例报告仅50余例[6]。IAS的具体发病机制尚不明确，目前研究发现IAS与人白细胞抗原（HLA）具有高度相关性，多数患者表达HLADR4，DRB1*0406可能是主要的易感基因[7]。IAS可并发其他自身免疫性疾病，如Graves病、系统性红斑狼疮、黑棘皮病等，其中以Graves病最为常见。含巯基药物是重要诱因，包括他巴唑、谷胱甘肽、丙基硫氧嘧啶、吡硫醇、卡托普利、青霉胺、亚胺培南等。现认为含巯基药物可还原胰岛素分子的双硫键使其裂解，使内源性胰岛素结构改变，导致某些自身抗原暴露，引发自身免疫反应，产生胰岛素抗体（IAA）。IAA与大量的胰岛素可逆性结合，形成无生物活性的复合物，当大量胰岛素与抗体解离时引起血糖急剧下降，产生低血糖[8]。Graves病合并IAS的特征[9]：①有明确Graves病及他巴唑服用史；②反复发作的严重低血糖；③高胰岛素血症；④IAA阳性；⑤无外源性胰岛素使用史；⑥未发现胰腺占位性病变。该病例有以下特点：①确诊Graves病，服用他巴唑后致低血糖反复发作；②符合Whipple三联征，可确诊为低血糖症；③血清胰岛素显著增高；④IAA阳性；⑤既往无胰岛素及口服降糖药物使用史；⑥胰腺无占位性病变。故该例Graves病服用他巴唑致IAS诊断成立。该病须与胰岛素瘤鉴别诊断[10]，影像学检查可排除。该病多呈自限性，早期确诊治疗预后良好。终止服用可引发IAS的含巯基药物，多数患者病情可缓解，严重者可使用糖皮质激素、免疫抑制剂等，必要时可进行血浆置换[6]，通常情况使用小剂量糖皮质激素治疗即可[11]。

该病西医常规治疗并不复杂，但中医中药亦有助于改善症状及治疗基础疾病，故笔者采取中西医结合疗法治疗IAS。该病中医并无相对应病名，结合患者甲亢病史，属中医“瘿气”范畴，患者素体阴虚，疏泄失常，气郁化火，津烁痰结，耗气伤阴为基本病理，证常累及心脾肝肾。又药物诱发该病，考虑为“药毒”，热毒之邪更加耗伤阴液，阴损及阳，阳无所附，气阴两亏更甚而发为“厥证”导致昏迷。结合本病例舌象脉象可辨为气阴两虚、痰毒互结证，予生脉散加减，人参、麦冬、五味子益气养阴为主方，救急为先；生黄芪、生首乌、生地黄三药共奏生气滋阴之功而固本；法半夏化痰散结；黄连、水牛角、白花蛇舌草清热解毒；石菖蒲醒神开窍；甘草调和诸药。中西医结合治疗胰岛素自身免疫综合征取得满意疗效。

查询他巴唑说明书，不良反应中并无相关引起低血糖说明，在今后的医疗活动中应引起重视，将有关情况及时告知患者以避免不必要的纠纷，并在临床服用他巴唑引起低血糖症时考虑IAS的可能，以做到早期确诊，避免误诊造成不良后果。

［1］Hirata Y.Insulin autoimmune syndrome［J］.Nippon Rinsho，1973，31（7）：2227-2231.

［2］鲁扬，楼亚玲.Graves病他巴唑治疗前后胰岛素自身抗体水平的变化［J］.中国全科医学，2009，12（4B）：693-694.

［3］陈敏，窦京涛，王先令，等.胰岛素自身免疫综合征临床特征及随访资料分析并文献复习［J］.中华内分泌代谢杂志，2012，28（10）：813-816.

［4］Uchigata Y，Hirata Y，Iwamoto Y.Drug-induced insulin autoimmune syndrome［J］.Diabetes Res Clin Pract，2009，83（1）：e19-e20.

［5］向大振，陈家伦，许曼音，等.胰岛素自身免疫综合征-胰岛素自身抗体所致低血糖［J］.中华内分泌代谢杂志，1985，1（1）：94-97.

［6］杨晓平，李芳萍.胰岛素自身免疫综合征的诊治［J］.中华内分泌代谢杂志，2011，27（10）：857-858.

［7］周科技.胰岛素自身免疫综合征一例［J］.临床内科杂志，2013，30（7）：499.

［8］林少达，陈仲贤，张汉灵.胰岛素自身免疫综合征［J］.国际内分泌代谢杂志，2006，26（3）：149-151.

［9］刘燚，姜海红，刘海彤.甲状腺功能亢进（甲亢）服用他巴唑致胰岛素自身免疫综合征1例［J］.黑龙江医学，2007，31（9）：715.

［10］郑春梅，杨彦，杨国庆，等.胰岛素自身免疫综合征六例报告并文献复习［J］.中国全科医学，2012，15（10A）：3313-3316.

［11］刘雪芳，曾炼坤，蒋蝉，等.胰岛素自身免疫综合征一例［J］.临床内科杂志，2013，30（8）：571.