支气管哮喘发生的危险因素及诊治进展

庄蒙丽， 白生龙， 韩晓华

胸闷气短专栏

支气管哮喘发生的危险因素及诊治进展

庄蒙丽， 白生龙， 韩晓华

患儿母亲产前及产后抑郁症表现，剖宫产，非母乳喂养，生后第一年连续应用抗生素3 d以上，生后2年呼吸道病毒感染及环境因素等作为独立危险因素参与了支气管哮喘的发展。吸入治疗是儿童哮喘治疗的基础，吸入性糖皮质激素是控制哮喘症状和降低未来风险的首选药物，茶碱药物不应用于哮喘急性期的治疗，白三烯受体拮抗剂及H1受体拮抗剂可作为防治哮喘的辅助用药，盐酸苄达明有可能应用于控制支气管哮喘急性发作，维生素D对于治疗支气管哮喘无益。

支气管哮喘/诊断； 支气管哮喘/治疗； 危险因素； 儿童

近半世纪以来，支气管哮喘发病率逐年增高，全国儿童哮喘防治协作组于2000-06/10在全国43个城市对432 500名1～15岁儿童进行哮喘发病率调查，儿童哮喘患病率为1.97%[1]。支气管哮喘急性发作期，患儿常常表现为呼吸困难、胸闷、发绀。反复发作不仅影响患儿本身的生长发育，也加重了每个患儿家庭的经济负担及患儿父母的精神压力。吸入性激素的问世使哮喘患儿减轻了喘息发作症状、次数、预防了不可逆性气道阻塞的发生，维持正常肺功能，保证患儿的生活质量。吸入治疗成为儿童哮喘治疗的基础，吸入性糖皮质醇激素(ICS)是控制哮喘症状和降低未来风险的首选药物，但因家属担忧糖皮质激素长期使用会影响骨骼生长，产生骨质疏松、免疫抑制等副反应擅自停药，导致哮喘难以控制。如何预防支气管哮喘的发生及诊治成为关注的焦点。笔者就儿童支气管哮喘发生的危险因素及诊治进行综述。

1 支气管哮喘发生的危险因素

1.1 母亲抑郁症与患儿发生哮喘的相关性 支气管哮喘是由多种细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。这种慢性炎症与气道高反应性相关，同时哮喘又是一种身心疾病，心理因素在哮喘发病和控制中起着重要的作用。近年来有研究成果显示，如果女性怀孕期间心情焦虑和抑郁，婴儿出生后患哮喘的概率会明显提高。Guxens等[2]以人群为基础，随机挑选4 848名儿童及其父母进行前瞻性队列研究证实，母亲孕期第4～6个月心情焦虑和抑郁将增加儿童出生后6年内出现喘息症状的风险性。Cookson等[3]以人群为基础随机招募5 810亲子组进行纵向队列研究证实母亲孕期32周心情焦虑与患儿7岁内发生哮喘成正相关性。Li等[4]证明母亲产前及产后抑郁症状与支气管哮喘发生具有正相关性。存在抑郁症状的母亲持续分泌过多的皮质醇，可能影响婴儿免疫系统的发展，尤其是Th1/Th2细胞平衡，改变下丘脑-垂体-肾上腺轴的调节作为一种可行的途径，应用于改善儿童的哮喘和喘息症状[5，6]。1.2 选择性剖宫产与发生支气管哮喘的相关性 世界卫生组织的一项调查证明，中国施行选择性剖宫产手术的比率居世界最高(高达46.2%)，其中25%无医学指征[7]。而研究证明，剖宫产作为一个独立的危险因素与哮喘的发生具有正相关性[8]。阴道分娩的过程刺激儿茶酚胺的激增[9]，高水平的皮质醇[10]，大量的肺表面活性物质[11]，而这些物质的存在有助于正常产后肺的适应与发育。也有人推测，剖宫产导致暴露于母亲菌群的途径缺失，这可能改变或降低婴儿的免疫系统成熟[12]。这样的变化可能会在生命的早期影响Th1和Th2淋巴细胞之间的平衡[13]。Kolokotroni等[14]报道，剖宫产出生与哮喘和特应性过敏反应有明显相关性，这种相关性在有家族过敏史的儿童身上表现更为明显。所以是否进行剖宫产需慎重选择。

1.3 母乳喂养与发生哮喘的相关性 多学科证明母乳喂养可有效降低哮喘的发生，一系列研究证实了母乳喂养因其生物合理性可有效预防哮喘发生[15]。因为母亲能够消化食物中的蛋白从而有助于母乳的耐受性[16]，同时破坏微生物降低了炎症反应[17]。一些研究证实对于有过敏体质父母的儿童，母乳喂养作为独立的因素可降低哮喘的发生[18]。然而一些研究结果显示，生后最初4个月进行纯母乳喂养对预防哮喘的发生无保护作用[19]。然而在中国生后6个月进行纯母乳喂养可有效预防哮喘的发生，目前中国21.6%婴儿能够在生后6个月获得纯母乳喂养，而这远低于世界卫生组织的100%母乳喂养目标[20]。

1.4 婴儿期抗生素使用与哮喘发生的相关性 有研究表明，在婴儿期使用抗生素与哮喘的后续发展有关[21-25]。Lee等[26]证实生后第一年应用抗生素超过3 d作为一个独立的危险因素与青少年期哮喘发展具有明确相关性。根据卫生假说，生后早期暴露于微生物环境有助于预防哮喘等过敏性疾病的发生[27]。微生物假说提出，正常的共生的菌群促进肠道细胞稳态和免疫系统的适当发展[28]。而抗生素应用改变肠道菌群的代谢[29，30]，卫生假说和微生物假说部分解释了肠道屏障功能受损及Th1型免疫应答与哮喘发生的相关性[31-33]。最近研究认为，新生儿抗生素暴露与婴儿肠道菌群结构改变具有相关性，并且导致长期肠道菌群多样性的减少[34]。而抗生素应用导致的肠道共生菌群的改变被认为妨碍生后免疫系统成熟[35]。一项动物实验印证了此观点，给予实验小鼠抗生素应用，不仅破坏肠道菌群，而且阻止生后Th1细胞成熟，最终导致Th2细胞免疫分化偏离[36]，这些免疫系统发展中的偏离与哮喘的发展具有相关性。由此总结，抗生素暴露，免疫系统发展与哮喘发生为一系列的过程。

1.5 呼吸道病毒与哮喘相关性 在生命早期呼吸道感染是一个与哮喘发展相关的独立危险因素[37]。有研究表明，住院婴儿中因呼吸道合胞病毒感染而致支气管炎患儿日后发展为哮喘的风险增加2～3倍[38]。另有研究表明，在出生的前3年感染鼻病毒的患儿在6岁以后发展为哮喘的风险增加10倍[39]。婴儿生长的关键时期发生呼吸道病毒感染将影响肺部正常生长，而这种影响将会增加患哮喘的风险性[38]。呼吸道合胞病毒是生命早期最常见的呼吸道感染病原菌，通过TLR4和CD14介导刺激机体产生融合蛋白，融合入机体的先天免疫中[37，40]。相比较其他环境致病因素，呼吸道合胞病毒通过刺激TLR4介导CD4生成，从而增加气道上皮细胞的敏感性[41]，病毒感染可导致变异性致敏发生，同时可增加日后发展为哮喘的风险[42]。

1.6 环境因素 哮喘发病的一个主要特点是对外界炎性刺激因子的应激性反应性增高。家庭生活环境中，烟草、烟雾及尘螨、真菌、动物毛屑等为环境危险因素可导致哮喘发病的风险上升。研究证实，对于有哮喘病史的婴幼儿，环境中烟草烟雾会诱发、加重哮喘症状，影响药物治疗[43]。尘螨、真菌、动物毛屑等过敏原通过Ⅰ型变态反应引起哮喘发作[44]。上海的研究者对4 848例过敏性疾病患者进行了过敏原皮试，结果显示粉尘螨是儿童最主要的过敏原[45]。

2 支气管哮喘的诊断与治疗

2.1 支气管哮喘诊断 2014全球哮喘防治创议(GINA)委员会重新更新了支气管哮喘的定义：“哮喘是一种以慢性气道炎症为特征的异质性疾病；具有喘息、气促、胸闷和咳嗽的呼吸道症状病史，伴有可变的呼气气流受限，呼吸道症状和强度可随时间而变化[46]。”GINA将支气管哮喘的诊断根据年龄分为5岁及以下和6岁及以上两个部分。

2.1.1 关于6岁及以上儿童哮喘的诊断 诊断要素为：可变的呼吸道症状和可变的呼气气流受限。可变的呼吸道症状表现为随着时间的变化而表现出的不同的哮喘症状；可变的呼气气流受限的确定，主要体现在肺功能指标(FEV1、PEF等)对支气管扩张剂的反应和支气管激发试验上，儿童日间PEF变异率>13%，可作为诊断可变的气流受限的指标之一。支气管激发试验阳性不能确诊哮喘，因其亦可见于过敏性鼻炎、囊性纤维化等疾病。

2.1.2 关于5岁及以下儿童哮喘的诊断 5岁以下儿童哮喘的诊断仍然很困难，是儿童哮喘诊断中的难点。喘息是5岁以下儿童最常见的一个呼吸道症状，而且具有一定异质性，且多数与病毒感染有关，所以鉴别病毒感染后喘息与哮喘首次或反复发作仍然很困难。病毒感染后症状(咳嗽、喘息、沉重的呼吸声)小于10 d，1年发作2～3次，发作间期无症状者，更倾向于病毒诱发性喘息的诊断。而症状大于10 d，1年发作大于3次和(或)夜间加重，发作间期运动或大笑后出现症状，且具有特应性体质或家族哮喘史者，更倾向于哮喘的诊断。在此症状模式的基础上，根据对抗哮喘治疗的反应，可进一步明确诊断。另外对于1～5岁儿童在可行潮气呼吸下的呼出气一氧化氮(FeNO)检测，并有研究表明有反复喘息和咳嗽症状的学龄前儿童，若上呼吸道感染后FeNO增高持续超过4周，可预测学龄期哮喘[47]。

2.2 治疗方面的进展

2.2.1 吸入治疗支气管哮喘 吸入治疗是儿童哮喘治疗的基础[46]，吸入装置要根据年龄等情况进行个体化选择，其中喷射和超声波这两种类型喷雾器因其对于患者的呼吸调整配合无要求，成为儿童应用的首选[48]。ICS是控制哮喘症状和降低未来风险的首选药物。由于茶碱毒性较强，故新版指南不推荐其用于儿童哮喘的控制治疗，除非不能使用ICS者。吸入速效β2受体激动剂(SABA)作为第1级治疗按需使用，在第3及第4级治疗中与ICS联合应用治疗。6岁及以上儿童哮喘重度发作者，在原有治疗基础上可静脉应用糖皮质激素，并可考虑静脉应用硫酸镁；而在第1小时内未能及时使用全身性糖皮质激素者，高剂量ICS的应用可以减少住院率。静脉氨茶碱或茶碱不应该用于哮喘急性发作的治疗。对于2岁及以上儿童哮喘急性发作，尤其是症状持续<6 h者，硫酸镁吸入治疗可以作为常规吸入SABA和异丙托溴铵之外的一种备选方案[49]；静脉应用硫酸镁也可尝试使用。

2.2.2 维生素D治疗支气管哮喘 近期维生素D在哮喘患儿中的应用成为研究的热点，Fares等[50]通过荟萃分析证实，维生素D治疗后对哮喘患儿FEV1的改善无统计学意义，维生素D治疗对于支气管哮喘治疗无意义。

2.2.3 盐酸苄达明治疗支气管哮喘 盐酸苄达明是一种结构与类固醇无关的消炎镇痛药，其化学结构基础不是酸，亦与其他非甾体抗炎药(NSAID)不同[51，52]。动物模型表明，全身给药时，盐酸苄达明是有效亦对抗疼痛和用于炎症水肿。它也能抑制肉芽肿形成[51，52]。哮喘发作时，气管平滑肌变得收缩在减少肺功能中起着重要的作用。Wang等[53]通过应用盐酸苄达明作用于体外平滑肌实验证实，盐酸苄达明可以抑制副交感神经功能和降低乙酰甲胆碱引起的气管平滑肌收缩，据此推测可应用其控制支气管哮喘发作。

2.2.3 茶碱 茶碱是甲基嘌呤类药物，具有强心、利尿、扩张冠状动脉、松弛支气管平滑肌和兴奋中枢系统等作用，是治疗哮喘的常规药物。主要有常规剂型和茶碱缓释片、茶碱控释片。既往常规剂型用于缓解哮喘急性期症状，新版GINA[46]指南明确指出静脉氨茶碱或茶碱不应该用于哮喘急性发作的治疗，主要是因为其副反应较大，并且其作用不如SABA。

2.2.4 白三烯受体拮抗剂 白三烯是作用很强的支气管平滑肌收缩剂，还能刺激黏液分泌，增加血管通透性，促进黏膜水肿形成。白三烯受体拮抗剂是近几年来应用于临床治疗支气管哮喘的一种新型药物，通过竞争性地结合半胱氨酰白三烯而抑制LTs(主要是LTs4)的活性，减轻T细胞和EOS的浸润，抑制组胺和过氧化物的产生，有效缓解气道痉挛、降低血管通透性，降低气道高反应性，有较强的抗炎活性，无明显不良反应，改善轻、中度患者的肺功能，适用于哮喘的预防和缓解期治疗[54]。

2.2.5 抗组胺药 组胺是速发变态反应过程中由肥大细胞释放出的一种介质，可引起毛细血管扩张、通透性增加、平滑肌痉挛导致支气管黏膜充血、水肿、分泌物增多，支气管平滑肌收缩，使呼吸阻力增加，分为H1受体拮抗剂和H2受体拮抗剂两大类。H1受体拮抗剂如西替利嗪、氯雷他定可降低毛细血管的通透性、扩张支气管，对过敏反应有一定的抑制作用，可作为防治哮喘的辅助用药[55]。

综上所述，患儿母亲产前及产后抑郁症表现，剖宫产，非母乳喂养，生后第一年连续应用抗生素3 d以上，生后2年呼吸道病毒感染及环境因素等作为独立危险因素参与了支气管哮喘的发展。吸入治疗是儿童哮喘治疗的基础。ICS是控制哮喘症状和降低未来风险的首选药物，茶碱药物不应用于哮喘急性期的治疗，白三烯受体拮抗剂及H1受体拮抗剂可作为防治哮喘的辅助用药，盐酸苄达明有可能应用于控制支气管哮喘急性发作，维生素D对于治疗支气管哮喘无益。

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(本文编辑：张小冬)

010050 呼和浩特，内蒙古医科大学附属医院儿科(庄蒙丽)；737300 内蒙古 阿拉善盟，内蒙古阿拉善右旗人民医院儿科(白生龙)；110004 沈阳，中国医科大学附属盛京医院小儿呼吸内科(韩晓华) 作者简介：庄蒙丽(1984-)，女，主治医师。研究方向：小儿呼吸系统疾病的诊断与治疗。 通讯作者：韩晓华，110004 沈阳，中国医科大学附属盛京医院小儿呼吸内科。

10.3969/j.issn.1674-3865.2015.02.003

R562.2+5

B

1674-3865(2015)02-0105-05

2015-03-18)