苦参素注射液对防治支气管结核再狭窄影响的初探

苦参素注射液对防治支气管结核再狭窄影响的初探

崔会芳吴粹华陈旭君黄文侨吴奕群

黄溢华舒逸卢晔

作者单位： 361100 厦门，福建中医药大学附属厦门第三医院呼吸二科

【关键词】苦参素注射液；支气管结核；介入治疗；再狭窄

针对支气管结核治疗，目前国内外常用的气管镜介入治疗技术有球囊扩张、电烧灼、氩等离子凝固术、低温等离子射频术、可回收支架的置入、软硬镜下热活检及活检纯粹机械切除等。但有研究表明上述一系列治疗方法会或轻或重地对支气管黏膜、黏膜下肌层和软骨层产生破坏，且可引起肉芽组织过度增生，从而导致术后管腔再狭窄发生率在10%～50%[1]。本研究旨在探讨局部应用苦参素注射液对防治支气管结核介入治疗后再狭窄影响的作用，现结合19例临床患者的资料报道如下。

资料与方法

一、一般资料

收集福建中医药大学附属厦门第三医院呼吸二科2013年10月至2014年11月19例住院患者临床资料，综合病史、症状与体征及胸部高分辨CT(HRCT)、痰找结核杆菌和痰结核菌快速培养、支气管镜检查等结果，均符合支气管结核的诊断标准[2]。其中男性3例，女性16例，年龄18～49岁，支气管镜下依照现行分型标准[3]，炎症浸润型5例、溃疡坏死型3例、肉芽增殖型4例、瘢痕狭窄型6例、管壁软化型1例。

二、主要设备及药物

日本奥林巴斯XT40型纤维支气管镜一台(外径6.2 mm、工作通道3.2 mm)，日本奥林巴斯XP60型纤维超细支气管镜一台(外径2.8 mm，工作通道1.2 mm)，德国爱尔博公司冷冻治疗机一台，德国爱尔博公司氩气刀、针形切开刀各一台，美国波士顿科学公司球囊扩张导管(型号：5833型、5835型)，南京微创公司生产WP-18/600型一次性喷洒管，正大天晴公司提供苦参素注射液600 mg/支(批号：国药准字H20057480)。

三、操作方法

所有患者签署知情同意书，术前采用胸部HRCT、治疗型支气管镜和超细支气管镜等综合评估，初步根据以何种支气管结核为主要表现，予以正确分型，同时关注以下几点：①了解该患者是否存在中央气道及多叶多段或有无双肺的支气管结核，若有则以其主要表现为其归类，这样部分患者可能同时存在二种或二种以上的临床分型；②原则上以中央气道或重要部位诸如气管膜部、隆突等作为介入治疗首选目标；③狭窄长度以超细支气管镜镜下精确测量为准，截面积则通过Digimizer软件以在气管镜下距离狭窄开口处约1 cm适时测量为准。在依照各种分型的不同而采取相应序贯多种介入联合治疗方法之后[4-5]，采用南京微创公司的一次性内镜喷洒管喷洒苦参素(浓度分别为600 mg/ml和1 200 mg/ml)。对炎症水肿、溃疡坏死严重，局部肉芽组织增生明显、瘢痕狭窄严重者，且狭窄长度≥2 cm或截面积≤正常截面积50%即选择高浓度(1 200 mg/ml)苦参素，反之选择低浓度苦参素(600 mg/ml)。术后7 d复查气管镜，以动态观察病变局部经处理后的消长情况，视情形每周喷洒药物一次，累计2～4次。总体随访时间3个月，期间主要观察患者咳嗽、咳痰或痰血、呼吸困难变化情况，和有无新的结核病灶出现等。所有患者均在镇静支气管镜技术下进行上述检查与介入治疗[6]，镇静支气管镜技术的实施则由专门麻醉医师完成，以充分保证患者术中的安全。

四、疗效判定方法

因国内外目前无该项技术临床疗效的判定标准，对于临床症状与生活质量评判则参考美国医学研究会呼吸困难指数等级标准[7]：以治疗后1～2周呼吸困难指数降级为有效，余为无效(0级：剧烈活动；Ⅰ级：爬坡；Ⅱ级：平地走路；Ⅲ级：100 m；Ⅳ级：室内；Ⅴ级：休息)。6 min步行距离(6MWT)检测参照文献[8]的标准，提高70 m以上为有效，余为无效。狭窄长度及狭窄部位程度改善，均以治疗前病变狭窄长度及截面积为基准，治疗后狭窄长度缩短和截面积增加即为有效，余为无效。

结果

19例患者中，炎症浸润型4例有效，溃疡坏死型2例有效，肉芽增殖型3例有效，瘢痕狭窄型4例有效，管腔软化型0例有效，总有效率为68.4%(13/17)。其中活动期支气管结核(炎症浸润型、溃疡坏死型、肉芽增殖型)有效率达75%(9/12)，静止期支气管结核(瘢痕狭窄型、管壁软化型)有效率则为57.1%(4/7)。

讨论

众所周知，支气管结核以及非特异性感染、气管插管、气管切开、气道支架的置入等都可能导致气管黏膜受损，研究表明上述因素可以触发一系列炎性级联反应，导致转化生长因子β释放，进而激活气道成纤维细胞，造成胶原蛋白和细胞外基质合成增加，上述一系列异常的、过度的、失控的纤维修复性反应，将引发病灶部位肉芽组织增生，因此导致气道瘢痕狭窄形成[9]。如能扼制介入治疗之后上述调节伤口愈合的关键性不利因素，则有可能阻断纤维组织过度增生，抑制气道瘢痕再狭窄的发生[10]。

近年来在防治气管支气管再狭窄方面，国内外已有诸如激素、细胞毒性药物、瘢痕抑制剂等多种药物对气管内肉芽组织增生抑制作用影响的基础与临床研究[11-14]，但其临床疗效各家报道不一。因此，寻找到新的对抑制瘢痕疗效确切且副作用小的药物，仍是值得深入探讨的课题。苦参素是一种含有苦参次碱15酮基本结构的化合物，国内外大量研究证实了其对抑制皮肤组织增生性瘢痕有着良好的疗效[15-17]。其机制是通过对转化因子β信号转导通路抑制，减少Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原合成，并且具有浓度依赖性及时间依赖性，在48 h以内上述作用较强[18-19]。Dohar等[20]建立家兔声门下狭窄的动物模型试验，发现气道瘢痕的病理学特点与皮肤的增生性瘢痕极为相似，均是以成纤维细胞过度增生和细胞外基质的过度聚集为特征。因此推测，苦参素注射液可能对抑制气道瘢痕增生，降低气道再狭窄发生率，从而延长气道通畅时间具有功效。

本研究表明苦参素对防治炎症浸润型、溃疡坏死型、肉芽增殖型支气管结核瘢痕狭窄的有效率较高达75%，这提示早期诊断、早期干预可能是防治支气管结核再狭窄最为有效的手段。对于已形成瘢痕狭窄的支气管结核6例患者，其中的4例显示有效，笔者分析可能为经球囊扩张或保护性针式电切开后新鲜的破裂口，亦同样属于早期炎症损伤期，因此显示出一定的疗效。而对于1例管壁软化型，由于其气管管壁已经彻底失去了支撑作用，因此，即便局部喷洒苦参素也是难以奏效的。Branski等[21]研究表明，损伤愈合的急性期(2～3 d)是至关重要的，此时炎性细胞和成纤维细胞开始合成细胞外基质成分，此时干预效果明显，而损伤4 d后干预则效果甚小。Branski的研究结果亦充分支持苦参素注射液在防治活动期肺结核气管再狭窄方面较静止期为好的事实，并进一步提示早期诊断、早期综合治疗的重要性。

总之，在支气管结核狭窄介入治疗后或维持中，寻找新的具有抑制瘢痕增生性的药物，可能是减少或终止介入治疗后气管发生再狭窄的一个研究方向。本研究结果初步提示苦参素注射液在气管内局部应用可能具有较高的防治效果，尤其是在活动期支气管结核方面其疗效可能更为显著。

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(本文编辑：王亚南)

崔会芳，吴粹华，陈旭君，等. 苦参素注射液对防治支气管结核再狭窄影响的初探[J/CD]. 中华肺部疾病杂志： 电子版， 2015， 8(4)： 448-449.

·短篇论著·

收稿日期：(2014-11-17)

文献标识码：中图法分类号： R562 B

通讯作者：卢晔，Email：XMSYLY@163.com

基金项目：福建省卫生厅医学创新科研基金课题(wzhw201307)

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.04.009