非动脉炎性前部缺血性视神经病变的治疗策略

黄子伦蔡荣坤



·专题述评·

非动脉炎性前部缺血性视神经病变的治疗策略

黄子伦＊＊蔡荣坤＊

非动脉炎性前部缺血性视神经病变的致病机制及治疗方法尚未定论，局部缺血导致视神经的视盘水肿，进而引发恶性循环的缺血及视神经梗死。所有的内、外科治疗策略都是对如何降低视神经的水肿、发炎，来保护视神经及视网膜节细胞免于死亡。本文探讨文献上数种疗法的循证医学。最近有关缺血性视神经病变的动物模型研究也可提供珍贵的临床前试验结果，将有助于临床处理。(中国眼耳鼻喉科杂志，2015，15：152-154)

非动脉炎性前部缺血性视神经病变(non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy，NAION)是老年人最常见的视神经疾病[1]。NAION的致病原因包括夜间低血压、血管自动调节失能、血管阻塞、局部视神经拥挤、静脉功能不足等[2]。有文献[3-4]报道NAION并无血栓的病理变化，而与全身疾病较有关的则是糖尿病与高血压。临床上，NAION的典型特征是非疼痛性视力模糊伴随视盘苍白、水肿或出血[5]，而视野缺损有约2/3为下半水平视野缺损。

由于NAION并不是致死性疾病，临床病理组织相当少见，因此建立一个可信赖的动物模型来探讨其致病机制及治疗就越显重要。目前已有文献[6-11]报道，建立了NAION动物模型，包括大白鼠及灵长类动物等。纵然动物模型与临床所见的NAION致病机制不同，但是最靓的研究[12-13]显示，这两者在视神经轴索的病理表现及电生理的变化是相同的。

1 全身类固醇治疗

美国一个针对眼科医师调查NAION的治疗方式问卷显示，约有10 %医师选择使用口服类固醇，而有19%医师选择静脉注射脉冲类固醇[14]。而Hayreh等[15]研究显示，口服大剂量类固醇的治疗对初始视力<0.3及病发2周以内的NAION患者有治疗效果。一般NAION的视盘水肿会在6～8周自动缓解[16]，而使用口服类固醇可较快速改善视盘水肿[15]。但这个研究虽然有治疗组及对照组，可惜不是随机分配的前瞻性研究，因此遭到不少质疑。随后另一针对27例NAION患者所做的非同时性研究，却显示大量类固醇治疗组并无显著益处，反而有类固醇治疗所引发的并发症[17]。因此，全身应用类固醇对NAION的治疗效果尚无定论。我们实验室也利用AION动物模型证实了及时的脉冲类固醇治疗有效，不仅提高了视网膜节细胞的存活率，降低了视神经的炎性反应，更在视觉诱发波的检查上证实了类固醇治疗可以保存视功能[18]。该临床前试验虽然证实类固醇在动物模型中有治疗效果，但临床上NAION患者都是老年人，而且每个患者的血管状态、梗死的严重性，开始治疗的时间均不同。因此在解读这些研究时，须先了解两者的差异性，不能直接认定在动物模型中有效，临床上就有效。因此，我们目前的建议是，在临床上每一例NAION患者须先作全身心血管的健康评估，再与患者讨论类固醇治疗的效果与风险，在取得患者同意后，可作为治疗的一种选择。至于判断是否有效，我们则需要更多的循证医学报告来拼起完整的图片，例如哪些患者会对类固醇治疗有效，哪些情况下可能无效。

2 玻璃体注射曲安奈德

由于曲安奈德玻璃体注射已广泛用于治疗眼内的炎性疾病，也较少引发全身类固醇治疗的并发症，因此文献上也有许多零星的病例报告显示这种治疗方法对某些NAION患者有效，但也有无效的报道[19-22]。我们也曾遇到1例已发病4周且视力进行性恶化的NAION患者，与其讨论治疗选择及可能有青光眼、白内障及感染的并发症后，他选择接受曲安奈德玻璃体注射。结果2周后视力改善，1个月后视野缺损也改善；6个月的追踪显示视力正常，视野缺损缩小，但是视神经仍然萎缩。因此我们整理了一份6例患者的治疗报告[23]，在追踪6个月后，3例患者视力改善，但只有 1例患者视野缺损改善。因此，曲安奈德玻璃体注射对NAION的疗效也尚无定论。该问题需要前瞻性的随机研究才能回答，或许这个治疗在不同患者会有不同效果的原因，也与全身类固醇的情况相同，是疾病的多因性及表现多样性所致。而且若要注射则须注意曲安奈德玻璃体注射可能导致的眼部并发症。

3 玻璃体注射抗血管内皮生长因子

玻璃体注射抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)可以降低眼内VEGF的讯号途径，因此被认为可有效降低视盘水肿[24]。文献上虽然有零星的病例报道显示，玻璃体注射抗VEGF对某些NAION患者有效[24-25]，但是也有小型临床试验显示无效[26-27]。由于VEGF也具有神经保护功能，因此它在治疗NAION时所扮演的角色还不明朗。我们研究室证实玻璃体注射抗VEGF对AION的动物模型并无保护效果(投稿中)。

4 其他神经保护药物

左旋多巴(levodopa)曾经报道有效，但并不是一个随机临床试验[28]，而且其统计方法被质疑[29]，也有研究[30]报道无效。局部滴眼0.2%的酒石酸溴莫尼定(brimonidine tartrate)对急性NAION患者并无疗效[31]。促红细胞生成素的玻璃体注射对31例NAION患者(无对照组)的试验显示，87%有视力改善，但是视野无改善[32]。一项以玻璃体注射QPI-1007(合成caspase-2 siRNA)的第一期临床试验初步结果显示，治疗可以改善视力，但是视野及神经纤维层的萎缩并无改善[33]。总的来说，NAION的临床治疗策略还有待研究。

5 AION动物模型的建立与应用

由于NAION并非致死性疾病，因此临床研究组织取得困难，加上前瞻、随机的临床试验设计在NAION研究中并不易，因此，建立动物模型来探讨致病机制及试验药物的转化医学研究可能会带来新的治疗方向[34]。而鼠类及灵长类动物AION模型利用光动力治疗的原理已经建立[6-11]。文献上对AION动物模型有保护效果的包括局部滴眼的酒石酸溴莫尼定[35]、αB-crystallin[36]、粒细胞集落刺激因子(granulocyte-colony stimulating factor，G-CSF)[37]、大量类固醇[18]以及前列腺素J2(PGJ2)[38]等。在这些临床前的动物实验中显示有效，若能降低NAION的炎性反应及减少视网膜节细胞的凋零死亡，则视觉功能就能保存。我们在解读这些数据时，也需考虑动物模型与临床应用的差异性。

6 结语

NAION治疗标准尚未建立，临床上眼科医师除了看到眼部的疾病外，也应该针对患者做血管风险评估，再给患者建议治疗选项及风险，而动物模型及转化医学的研究或许可以找到新的治疗策略。

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(本文编辑 诸静英)

慈济大学医学科学研究所 花莲 970;＊佛教慈济综合医院眼科研究中心 花莲 970；＊＊亚东纪念医院眼科 新台北 220

蔡荣坤(Email: rktsai@tzuchi.com.tw)

10.14166/j.issn.1671-2420.2015.03.002

2015-02-05)