家族性遗传性血管神经性水肿多次急性发作1例

吴振恭 熊俊 陈金 周良强 陈请国 王志斌 余洋 褚汉启 陶雁玲



·病例报告·

家族性遗传性血管神经性水肿多次急性发作1例

吴振恭 熊俊 陈金＊周良强＊陈请国＊王志斌＊余洋＊褚汉启＊陶雁玲＊

资料 患者男性，57岁。以“橡皮条击伤后出现颜面部、咽喉部肿胀感并呼吸不畅1 d”于凌晨收入院。患者诉入院1 d前颜面部不慎被橡皮条击打，当时创面无皮肤破溃、出血，无头昏、头痛，无昏迷，无腹痛、腹泻，未予特殊处理，后渐出现颜面部、咽喉部肿胀感，并有渐进性呼吸不畅。当地医院予抗感染、糖皮质激素(简称激素)等对症处理后，症状减轻。返回家中，3 h后自觉咽喉部肿胀明显加剧，吞咽困难、呼吸不畅、睁眼稍困难，无视力下降，无咳嗽，无发热，无头昏、头痛。就诊我院急诊科，请皮肤科、口腔科急会诊，以“急性咽峡炎，急性会厌炎？”收住耳鼻喉科。既往有类似发作史，无高血压、心脏病史，无糖尿病史，无手术史，无药物、食物过敏史。入院时：体温36.5 ℃，脉搏100次/min，呼吸25次/min,血压120/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。颈软，未见明显三凹征。双侧眼睑水肿明显，颜面部明显肿胀，右侧为甚。口咽部软腭、双侧舌腭弓、咽腭弓等部分黏膜高度肿胀，黏膜下呈水泡样改变，喉咽部黏膜高度水肿，会厌无法窥清。双肺部听诊呼吸音稍粗，未闻及明显啰音。

入院后追问病史，患者诉近亲直系亲属三代共3人有类似反复发作史，第1代为患者父亲，生前有多次类似反复发作史，无固定规律。当时具体发作情况无法知晓，每次发作时在当地静脉滴注青霉素等药物对症处理后缓解(具体用药不详)，最后1次发作为被不明蜂蛰咬后饮入未知量啤酒，当晚出现喉头水肿、窒息而死(60岁)。第2代为患者本人，非近亲结婚，既往有2次类似急性发作史，具体发病原因不详。症状严重，病情呈渐进性发展，均以急性咽峡炎、急性会厌炎住院对症处理后缓解(具体不详)。第3代为患者大女儿，急性发作1次出现呼吸困难、喉头水肿，抢救不及时窒息而死(30岁)；小女儿目前无类似发作史(30岁)。根据患者家族性发病史，入院诊断考虑为遗传性血管神经性水肿(hereditary angioedema,HAE)。完善相关检查，血常规示白细胞计数9.89×109/L, 中性粒细胞百分比88.1%，中性粒细胞数8.71×109/L；凝血功能、生化全套、尿常规均未见异常；免疫功能检查：总免疫球蛋白E、免疫球蛋白A、免疫球蛋白G均未见异常，补体C3 0.70 g/L，补体C4 0.03 g/L；葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(glucose 6-phosphatedehydrogenase，G6PD)活性检测示：G6PD的光密度值为0.186，6PGD的光密度值为0.111，G6PD/6PGD比值为1.68。

立即予以肾上腺素、激素(甲泼尼龙)、抗过敏(马来酸氯苯那敏)、抗炎(替硝唑注射液和头孢曲松钠、他唑巴坦钠)等对症处理，同时向家属告知病危，床边备气管切开包、心电监护、吸氧、激素加黏膜收缩剂雾化，密切注意生命体征及呼吸情况，必要时送重症监护室(ICU)观察。

治疗后第1天，患者诉症状较前缓解，无呼吸不畅，无胸闷、心慌，无发热、咳嗽，无全身无力，无腹痛、腹泻，流质吞咽无受限。检查颜面部肿胀有所减退，口咽部、喉咽部黏膜肿胀较前减轻，会厌未见水肿及血肿变形。治疗第2天，患者颜面部及口咽部、喉咽部肿胀全部消退，自觉无呼吸不畅及吞咽受限，无其他特殊不适，治愈出院。嘱院外风湿免疫科继续治疗，目前仍在随访中。

讨论 HAE是一种罕见且有致命威胁的疾病，目前研究表明是一种与C1酯酶抑制物(C1 esterasel inhibit, C1-INH)功能缺陷或凝血因子ⅫF编码基因突变相关的原发性补体缺陷病，表现为常染色体显性遗传病的家族史,发病率为 1∶10 000～1∶50 000。需要注意的是，由于本病的发病率较低,病情发展迅速，临床上常常导致误诊或漏诊而延误治疗。其典型临床表现为反复发作皮下或黏膜下非凹陷性水肿,可累及四肢、颜面、外生殖器、呼吸道或消化道。发病24 h内水肿可呈渐进性加重，48～72 h缓慢减退，有一定自限性。发生喉头水肿可致呼吸困难或者窒息危及生命，死亡率可达30%～40%。目前将HAE分为3种亚型：1型和2型HAE为C1-INH编码基因突变导致该蛋白产物功能缺陷所引起；3型HAE目前认为其发病与ⅫF编码基因突变有关。

免疫学检查常有C1-INH编码基因11q12-13.1突变，C4、C2浓度降低[1-5]。鉴于HAE有明显潜在致死性风险，临床上对这一疾病的尽早诊断、及时治疗显得尤为重要。

HAE多于儿童和少年期开始发作,往往反复发作至中年甚至终身。机械性损伤、心理压力、头颈部外科或诊断性操作、口腔操作、性激素的生理波动(青春期、月经期、妊娠期)，特定的食物、药物等[6]可以诱发HAE急性发作。国内曾有接触烧坏的U盘后出现急性喉头水肿、呼吸困难的血管神经性水肿的文献报道[7]，亦有吞咽食物和口服药物后诱发。本病例中的橡皮筋击伤后引起这种HAE急性发作的病例尚未见报道,提醒HAE患者平常应该避免机械损伤，尤其是头颈部范围，出现类似的症状,应赶快送往医院救治,切忌耽误时间。

本例患者既往有2次类似急性发作史，病情呈渐进性发展，结合本次发作时免疫学功能检查示补体C4 0.03 g/L，较正常下降，以及家族近亲2人发病史，因此诊断基本明确。因HAE的临床表现与过敏性或药物性血管性水肿类似，需要排除过敏性、药物性等原因导致的血管性水肿。提示临床医师应在急性喉头水肿的患者急诊时，及早鉴别HAE，并了解HAE急性发作的情况和治疗特点。

HAE急性水肿发作期治疗：确诊病因后，尽快缓解症状，保持气道通畅，做好气管切开准备，积极对症支持处理。新的治疗药物包括C1-INH和激肽-缓激肽系统调节剂，如Berinert，Ecallabtide，Icatibant(艾替班特)。Berinert 是一种血源性C1-INH浓缩制剂，已获得美国食品药品管理局(FDA)批准用于成人及青少年HAE患者的急性期治疗，静脉内给药后症状可在30～60 min内明显缓解。Ecallabtide 是一种激肽释放酶抑制剂，已获得美国FDA批准用于16岁以上HAE患者的急性期治疗，但是有致敏风险。Icatibant是缓激肽β2受体拮抗剂, 2011年8月获美国FDA批准用于18岁及以上成年人HAE急性发作期的治疗。

预防性治疗分为短期预防和长期预防。达那唑和氨甲环酸主要作为短期预防, 最有效且安全的方法为给予pd-C1-INH。长期预防: 使用最为广泛是达那唑，注意监测肝功能；抗纤维蛋白溶解药；Cinryze是一种pd-C1-INH，现已获得美国FDA批准用于治疗青少年及成年HAE患者的预防性治疗[8]。目前国内外公认的方法是静脉输注C1-INH浓缩制剂，其他药物包括重组C1-INH、血浆激肽释放酶抑制剂、缓激肽受体拮抗剂等。国内尚无上述制剂用于急性发作期和预防性治疗。国内有学者[9]报道，新鲜冷冻血浆能明显缩短HAE急性发作期，降低死亡风险。但作为血液制品，新鲜冷冻血浆有引起过敏反应、病毒感染等不良反应发生可能。因此，国内对于HAE急性发作期的治疗基本是传统应用肾上腺素、抗组胺药物、激素等对症支持处理，但是激素急性发作期应用有一定争议，疗效有待商榷。甲泼尼龙能抑制病理性免疫反应,对许多免疫过程均有抑制作用，对各种原因所致的炎症及炎症的不同阶段均有强大的抗炎作用。本病例用甲泼尼龙为主的对症处理，使患者症状获得完全缓解。我们认为，激素对于避免气道干预或进ICU观察有一定的帮助，但由于本病例为个案报道，疾病治愈是HAE自限性自然过程还是激素的作用，尚且需要大样本对照研究进一步证实。

[1] 徐迎阳，支玉香.C1抑制物基因突变提前形成终止密码子导致遗传性血管水肿[J].中华临床免疫和变态反应杂志， 2013, 7(2):125-128.

[2] 徐迎阳，支玉香.遗传性血管性水肿发病机制[J].中华临床免疫和变态反应杂志， 2012,6(2):125-130.

[3] 任华丽,张宏誉.一个遗传性血管性水肿家系基因分析[J].中华临床免疫和变态反应杂志， 2007,1(2):141-144.

[4] 黄卫,岳荷英,胡华,等.遗传性血管神经性喉水肿1例[J].临床耳鼻咽喉头颈外科杂志， 2013,27(21):1222.

[5] Nzeako UC,Frigas E, Tremaine WJ. Hereditary angioedema: a broad,review for clinicians [J]. Arch Intern Med,2001,161(20):2417-2429.

[6] Agostoni A , Aygören-Pürsün E ,Binkley KE , et al . Hereditary and acquired angioedema；problems and progress : proceedings of the third C1 esterase inhibitor deficiency workshop and beyond [J]. J Allergy Clin Immunol, 2004,114(3):51-131.

[7] 王云生. U盘致血管神经性水肿1例[J].西南军医，2007，9(4)：31.

[8] 徐迎阳, 支玉香. 遗传性血管性水肿治疗[J].中华临床免疫和变态反应杂志， 2012,6(3):228-231.

[9] 汤蕊，张宏誉，甘佳.新鲜冰冻血浆治疗遗传性血管性水肿一例[J].中华内科杂志，2010,49(2):98.

(本文编辑 杨美琴)

福建省泉州市安溪县医院耳鼻喉科 泉州 362400；＊华中科技大学同济医学院附属同济医院耳鼻咽喉头颈外科 武汉 430030

王志斌(Email：zbwang@tjh.tjmu.edu.cn)

10.14166/j.issn.1671-2420.2015.03.019

2014-06-26)