外伤性视神经病变与类固醇治疗

王安国



·专题述评·

外伤性视神经病变与类固醇治疗

王安国

外伤性视神经病变(TON)的治疗是目前眼科界尚未有共识的议题，原因是缺乏大型、双盲、随机、前瞻性的临床试验，无法确认类固醇对TON的疗效。本文分析与讨论相关研究报道，并对TON的临床处理，提供现阶段的建议做法。(中国眼耳鼻喉科杂志，2015，15：149-151)

1 概述

外伤性视神经病变(traumatic optic neuropathy,TON)是眼外伤的重要急症。顾名思义，它是因外伤所导致的视神经病变。一般来说，可依据其临床特征区分为直接型(direct)与间接型(indirect)。直接型多为穿刺伤(penetrating injury)造成，可能因穿刺伤造成视神经撕裂(laceration)、视神经鞘血肿(hematoma)，甚至视神经断裂(rupture)；这些可以在影像检查时发现视神经受损的外伤都归属直接型TON。间接型则多由顿挫伤(blunt injury)造成，推测经由撞击眼眶骨周边，其撞击力由眼眶骨传向后方的视神经管，位于视神经管内的视神经接收撞击力，而发生TON；一般而言，影像学检查常常不会有视神经损伤或视神经管骨折。但是也不排除可以合并眼窝骨折或未移位的轻度视神经管骨折，如果视神经管骨折严重到脱位或有碎片插入视神经，则应归类于直接型TON。

2 流行病学研究

直接型TON很少见，临床上多为间接型TON。有关TON的流行病学资料不多，过去报道的发生率为 0.000 1%～2.5%[1-3]，其中较具规模的研究是英国在2010年发表于Eye杂志的全英普查[1]。英国眼科普查单位(British Ophthalmic Surveillance Unit)于2004～2006年，发现TON的最低估计发生率(minimum estimated incidence)为每百万人1.005[1]。此外，另1篇研究[4]指出，英国儿童的TON最低估计发生率约为每百万人0.99，数据上与成人很接近。

这些研究显示患者多为男性(78%～81%)，年轻人群居多，平均年龄31岁[1]，常见的原因包含跌倒(25.6%)、车祸(21.5%)、斗殴(20.7%)等[1]；儿童(18岁以下)的致病原因主要是运动伤害(23%)、跌倒(19%)与车祸(16%)[4]。

3 临床表现

患者在受伤后，如果意识清醒，会主诉患眼视觉功能受损。过去的报道[5]显示，伤后视力的范围变化很大，从正常的1.0到无光感。英国的调查[1]显示，70%患者的视力<0.1，36%患者的视力已达无光感。此外，患者的色觉(color sense)也会受损。

询问病情应有头部外伤病史，检查外眼部，有时可见合并眼部外伤。间接型的撞击位置常在眼眶骨外上方，可能合并眼眉颞侧顿挫伤或撕裂伤，眼睛本身也可能合并外伤或出血，但大部分时候眼球并无外伤症状。瞳孔光反射检查，单侧病变可见相对性瞳孔传入障碍(relative afferent pupillary defect)。视野检查有视野缺损，缺损的类型各异。如果伤害到视神经前段，眼底检查有时可见视神经水肿或出血。如果是间接型伤害，初期视网膜与视盘都正常，4～8周后，视盘会转为苍白萎缩。

4 致病机制

患者在受到撞击后，由于视神经在视神经管(optic canal)内是固着于颅骨内，撞击可能造成眼窝与颅内软组织晃动。这种撞击与晃动可直接引起部分视神经受损，而后引发视网膜节细胞(retinal ganglion cell，RGC)退化死亡，推测因为撞击或其所引发的缺血，让固定于视神经管内的视神经发生水肿。由于神经管壁限制，肿胀会进一步引起组织缺血，造成更多的RGC死亡。所以，在这种致病机制的理论下，应用药物或手术的方法，让在视神经管内的视神经消肿或减压，是目前治疗TON的主要途径。

5 类固醇治疗的历史背景

对于TON的治疗，目前并无确认有效的方式。临床上有两大类主要治疗方法：①手术治疗采用视神经管减压术(optic canal decompression)，其效果并无定论[6-7]；②药物治疗较为简易，目前仍以类固醇治疗为主。类固醇治疗自20世纪80年代开始风行，由于它具有消肿与抗炎的药效，治疗TON时，可能让视神经管内的视神经消肿与减压。一些回溯性研究[8-9]显示，类固醇的使用能让超过60%患者改善。

1990年一个非常著名的多中心、双盲、随机、前瞻性临床试验——美国急性脊髓伤害研究的第二期研究(the Second National Acute Spinal Cord Injury Study, NASCIS Ⅱ)显示，在急性脊髓受伤后给予巨量类固醇治疗(megadose: 初始剂量30 mg/kg，而后每小时5.4 mg/kg 连续23 h)，患者如在8 h内接受治疗，其神经功能的改善幅度较大，遗留功能障碍较少[10]。之后，第三期研究(NASCIS Ⅲ) 将治疗时程由24 h延长为48 h，结果显示如果患者在3～8 h内接受治疗，其运动功能复原状况更佳[11]。由这个临床试验效果推测，类固醇除了消肿、抗炎作用外，可能经由清除自由基抗氧化的机制，达到保护神经的作用。因而，临床医师更加认为在治疗TON时使用类固醇有其效能。

6 转变中的类固醇治疗

2010年英国发表的TON普查研究[1]，他们发现在2004～2006年间，共计116例患者，仅有41例(35%)患者接受类固醇治疗，而其余65%患者并未接受任何治疗。该研究显示，英国临床医师在面对TON时，逐渐转为保守，大多采用临床观察与追踪。为什么有这样的转变呢？

6.1 缺乏大型临床试验证实 TON由于病例数不多，而且受伤后状况复杂，有些患者仅有单纯的TON，有些则合并有眼球伤害，这两类患者可能较早会到眼科就医；另外有的患者合并严重的颅面损伤(craniofacial injury)，此类患者可能意识不清，通常眼科检查的时机都已离受伤有段时间，且由于合并眼睛或头部伤害，在初检时要精确评估视觉功能，往往不易，所以，要执行大规模、双盲、随机、前瞻性临床试验在TON并不容易。

由于缺乏大型、双盲、随机、前瞻性的临床试验，目前仍无法确认类固醇对TON的疗效。Yu-Wai-Man等[12]医师分析Cochrane数据库，发现目前仅有1个小规模的双盲、前瞻性临床试验，即Entezari等[13]学者于2007年发表的研究结果，显示在受伤后7 d内，使用传统中等剂量类固醇(moderate dose: 250 mg/6 h，连续 3 d，而后每天1 mg/kg，连续14 d)治疗，结果在3个月时，类固醇组的视力平均为 1.11±1.14(logMAR)，对照组为1.78±1.23，2组间差异无统计学意义。

6.2 NASCIS的适用性 NASCIS证实在早期使用巨量类固醇治疗可有神经保护的功能[10-11]。但是，视神经毕竟不是脊髓，急性脊髓伤害的研究结果能否推及TON？有待证实。此外，TON患者常常合并严重的颅面损伤，此类患者可能意识不清，通常眼科检查的时机已离受伤有段时间，要在8 h内给予类固醇治疗的机会不大。

此外，NASCIS显示，若在8 h以后给予治疗，其结果可能较对照组更差[10]。

6.3 严重头部伤害类固醇治疗分组研究 美国于2004年发表严重头部伤害类固醇治疗分组研究(Corticosteroid Randomization After Significant Head Injury, CRASH)[10]，共收录10 008例患者，分为类固醇组与对照组，类固醇组接受巨量类固醇治疗(初始剂量2 g，而后0.4 g/h，连续48 h)，2周后类固醇组的死亡率为21.1%，对照组为17.9%，差异有统计学意义，显示在严重的头部外伤患者中，使用巨量类固醇治疗，可能有较高的死亡率[14]。

7 如何使用类固醇治疗

由于缺乏类大型、双盲、随机、前瞻性的临床试验，目前对TON的治疗并无确切、有效的方式，类固醇的使用目前也面临许多质疑[15]。然而，临床上的治疗状况，并不能等到有临床试验的结论才做处理。举例来说，青霉素刚发明的时代，也没有所谓双盲、随机、前瞻性临床试验，然而，这并不影响医师们对于青霉素药效的信心。在循证医学时代之前，医学的进步也并非毫无依据，所以医师们在治疗患者时，当然不能完全依赖临床试验结果，以往的经验、回溯性研究或者较不完善的临床试验结果，都是临床治疗的参考依据。

目前临床试验的信息尚不完整，保守观察或类固醇注射的治疗效果似乎接近，对于TON患者，在有限的信息下，到底该如何处理？Volpe与Levin医师在2011年的JournalofNeuroophthalmology有很精彩的讨论[15]。我们综合其使用类固醇的相关见解，提出以下建议。

1)对于单纯的TON，一般建议可采用临床观察或中量类固醇治疗。在很少数的状况下，例如患者在受伤后 8 h 内就诊并确诊，此时可以考虑给予巨量类固醇治疗。传统类固醇治疗采用中等剂量(250 mg/6 h)，在这种剂量下，引发严重不良反应的机会不高，而且可以达到消肿、抗炎的效果。医师应向患者清楚地解释类固醇治疗与临床观察各自的优缺点，及可能发生的药物不良反应，与患者共同决定采用临床观察或中量类固醇治疗。

2)如果患者在受伤后8 h内就医，可先由神经外科会诊，确认无严重头部外伤之后，向患者清楚地解释巨量类固醇治疗的优缺点，然后可考虑小心地使用巨量类固醇。如果患者有意识不清、无法配合评估视觉功能、到达医院已超过8 h、合并其他眼球外伤例如眼球破裂或严重头部外伤等，这些情况都不适合采用巨量类固醇治疗，仍可考虑使用中量类固醇治疗，但应监测全身相关数据，例如血糖、血压等，以确保使用期间的安全性。

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(本文编辑 诸静英)

阳明大学台北荣民总医院眼科 台北 112

王安国(Email: agwang@vghtpe.gov.tw)

10.14166/j.issn.1671-2420.2015.03.001

2015-01-05)