利尿剂在心衰患者中的合理应用

曹雪滨，张龙飞

（中国人民解放军第252医院心血管内科（北京军区心血管病研究所），河北 保定 071000）

・专题·心力衰竭相关疾病的诊治进展・

利尿剂在心衰患者中的合理应用

曹雪滨，张龙飞

（中国人民解放军第252医院心血管内科（北京军区心血管病研究所），河北 保定 071000）

利尿剂；心力衰竭；应用

心力衰竭是指心脏结构或功能性疾病导致心室充盈及（或）射血能力受损而引起的一组综合征。目前能够改善心衰患者预后的药物主要包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、β-受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂等。但是，利尿剂从20世纪40年代开始应用于心衰的治疗，至今仍是有效控制及充分消除液体潴留的首选药物，临床上合理的使用利尿剂是联合其他治疗心衰药物取得成功的关键因素之一。

1 利尿剂在急性心衰中的应用

急性心力衰竭是指心衰症状和体征突然发作或恶化，需要医疗处置或住院治疗、危及生命的紧急情况。无论是2012年ESC心力衰竭指南[1]还是2014年中国心力衰竭诊断和治疗指南[2]，对于急性心衰伴有体循环和（或）肺循环淤血以及容量负荷（前负荷）过重的患者，都推荐尽早使用襻利尿剂，可以迅速减少有效循环血量，降低肺毛细血管楔压，减轻心脏容量负荷（前负荷），改善患者的临床症状。在襻利尿剂的使用过程中需密切监测尿量，并根据患者尿量情况以及症状的改善情况调整剂量，美国心力衰竭协会指南推荐襻利尿剂的用量以能够改善患者临床症状的最小量为准[3]。但是近期的利尿剂优化治疗评估（Diuretic Optimization Strategies Evaluation，DOSE）研究指出，大剂量（入院前常规口服量的2.5倍）襻利尿剂组患者较小剂量（等同于日常口服量）组相比，能够显著改善急性失代偿性心衰患者胸闷、发憋等临床症状，同时患者客观的体重、尿量、NT-proBNP等心衰监测指标也较小剂量组显著下降，但同时会出现更多的一过性肾功能不全[4]。

2 利尿剂在慢性心衰中的应用

各种慢性心力衰竭诊断与治疗指南中均指出，利尿剂是能够充分控制心衰患者液体潴留的唯一药物，有液体潴留证据的所有心衰患者均应给予利尿剂[2]，它不仅能够在短时间内缓解心力衰竭症状，而且是ACEI、ARB以及β-受体阻滞剂等药物的作用基础。

在慢性心衰中的治疗中首选襻利尿剂，噻嗪类利尿剂以及螺内酯等保钾利尿剂仅作为襻利尿剂的辅助药物。利尿剂的使用往往从小剂量开始，并逐渐加量至合适剂量，每天使用剂量应以每日体重减轻0.5～1.0 kg为宜。襻利尿剂有较好的量效关系，剂量往往不受限制，但是要注意其每日使用的最大剂量，当患者已被给予了最大剂量或接近最大剂量的襻利尿剂，仍不能取得良好利尿效果时，可以考虑给予两类利尿剂联合应用，如增加一种作用于近端肾小管或者远曲小管的利尿剂（噻嗪类或其同类），效果较好[5]。

经利尿治疗心力衰竭患者病情得到有效控制后（如肺部啰音消失、双下肢及其他部位水肿消退、体重相对恒定），需要减少利尿剂的用量，直至减至最小有效剂量后长期服用。在长期维持期间，需要根据患者液体潴留的情况随时调整利尿剂剂量，如体重增加超过0.5 kg/d，则可能要增加利尿剂的剂量，特别是在1～3天内体重增加2 kg时。此外，尿量的变化也能够直观的反映利尿剂的治疗效果，慢性心衰患者需要记录出入量，尤其是在利尿剂应用的早期，严格控制其每日液体的摄入量低于排出量。在利尿剂的使用过程中，其不良反映的监测也十分重要，包括低血容量、电解质紊乱、肾功能异常等。

3 利尿剂抵抗的处理策略

心力衰竭患者在应用利尿剂时，即使用到足量仍无法达到理想的利尿效果，水钠潴留的现象不能被消除，被称为利尿剂抵抗[6]，临床上一般足量利尿剂是指呋塞米＞80 mg/d、托拉塞米＞40 mg/d、布美他尼＞2 mg/d。利尿剂抵抗的出现与心衰患者的总死亡率呈正相关，是判断心衰预后的重要因素[7]。临床上利尿剂抵抗的处理策略包括以下几点。

3.1 限制钠、水的摄入

（1）限钠：慢性心衰稳定期限制钠摄入不一定获益，有研究显示正常的钠盐饮食配合适度的限水要比低盐饮食的利尿效果更好，可以降低心衰患者的血浆肾素活性和BNP水平，从而降低患者的再入院率[8]。但是对于心衰急性期患者需注意钠盐的摄入，其中轻度心衰患者钠盐的摄入应控制在2～3 g/d，中重度心衰患者不应超过2 g[2]。（2）限水：严重低钠血症（血钠＜130 mmol/L）者，液体摄入量不应超过2 L/d。

3.2 提高血浆渗透压

（1）静脉输入白蛋白：联合应用呋塞米和输入白蛋白可有效增加尿量和尿钠的排出，但是这种利尿效果一般仅持续24 h。（2）联合应用呋塞米及甘露醇静脉滴注：起始量为250 mL的20%甘露醇联合呋塞米100 mg，静脉滴注，可使尿量达到30 ml/h以上，必要时可加倍剂量。（3）静脉输注高张盐水：给予1.4%～4.6%的高渗盐水150 mL+呋塞米250 mg，静脉滴注，2次/d。根据患者血钠浓度＜125 mmol/L、125～135 mmol/L、＞135 mmol/L，相对应的高渗盐水浓度为4.6%、3.5%、1.4～2.4%。

3.3 避免非甾体类抗炎药

非甾体抗炎药，如阿司匹林抑制前列腺素的合成，可减少肾脏血流量，从而降低利尿剂在肾小管中的浓度。临床上进行抗血小板治疗的患者应减少阿司匹林的剂量或者应用氯吡格雷来替代。

3.4 增加利尿剂用量

慢性心衰患者长期应用利尿剂，对其药效学及药动学都会有一定的影响，增加利尿剂的用量可以代偿药效的不足，但需严密监测肾功能及电解质。在增加利尿剂用量时，通常不是增加其使用频次，而是增加单次使用剂量。如患者通常使用呋塞米40 mg，1次/d利尿效果不佳时，使用40 m g，2次/d通常也不会有更好的效果，而是应加量至80 mg，1次/d。

3.5 改变利尿剂的应用方式

一般襻利尿剂的作用时间比较短，间断性的给药会导致利尿治疗期间水钠潴留反弹，加重利尿剂抵抗，而持续静脉点滴可在肾小管的作用位点保持持续有效浓度的利尿剂，从而增强利尿效果，呋塞米持续静脉点滴的剂量为0.1～0.75 mg/kg/h。

3.6 多种利尿剂联合应用

（1）联合噻嗪类利尿剂是临床常用的治疗方案，可在远端小管阻断钠的重吸收，即使是合并慢性肾功能衰竭的患者，噻嗪类药物也能够增强襻利尿剂的利尿效果，其联合应用具有协同效应，能够明显改善利尿剂抵抗，甚至缩短住院天数，减少再入院率[9]。临床上常用的噻嗪类利尿药物包括：氢氯噻嗪（25～100 mg/d）、氯噻酮（5 0 0～1 0 0 0 m g/d）、美托拉宗（2.5～10 mg/d），但是这种利尿剂的应用方案应该对患者的严密监测患者的电解质和肾功能。（2）联合醛固酮受体拮抗剂：襻利尿剂可激活RAAS，加剧继发性醛固酮增多症，而大剂量醛固酮 受体拮抗剂可抑制潴钠增强利尿效果。临床常用药物有螺内酯（100～200 mg/d）、阿米洛利（5～10 mg/d）。

3.7 联合小剂量多巴胺

小剂量多巴胺（2～10 μg/kg/min）可兴奋肾脏血管的多巴胺受体以及心肌β1受体，从而起到扩张血管、增加肾脏血流量的作用[10]，尤其适合心脏左室收缩功能降低而导致血压偏低的心衰患者。需要注意的是小剂量多巴胺静脉输注联合呋塞米静脉输注的利尿效果要优于小剂量多巴胺静脉输注联合口服呋塞米。

3.8 联合重组人脑利钠肽（rhBNP）

重组人脑利钠肽（rhBNP）对心力衰竭治疗的作用机制有很多，其中包括降低肺动脉楔压、降低外周循环的阻力、抑制肾小管的重吸收、增加肾小球滤过率、抑制RAAS和交感神经系统等，联合襻利尿剂使用时，可以迅速缓解心衰症状、增加尿量[11]。临床上常用的使用方法为负荷剂量1.5～2 μg/kg静脉推注，继以0.01 μg/kg/min静脉滴注，一般疗程为3天。

3.9 超滤

外周静脉-静脉超滤可以快速的清除更多的容量负荷和钠盐，促进利尿、利钠并使患者恢复对利尿剂的敏感性，适用于以下几种情况：（1）高容量负荷（前负荷）如肺水肿或者严重的外周组织水肿，并且对襻利尿剂以及噻嗪类利尿剂抵抗；（2）严重低钠血症（血钠＜110 mmol/L）且有相应的临床症状如神志障碍、肌张力减退、腱反射减弱或消失、呕吐以及肺水肿；（3）肾功能进行性减退，血肌酐＞500 μmol/L或符合急性血液透析指征的其他情况。但是对于静脉通路不佳、血液高凝状态、低血压、晚期肾疾病、心源性休克和那些需要正性肌力药物维持的患者，一般不适用于超滤治疗。

4 新型利尿剂的临床应用

托伐普坦是一种新型的非肽类选择性血管加压素（AVP）V2受体拮抗剂，作用机制是通过抑制血管加压素与肾脏集合管V2受体相结合，来抑制集合管对水的重吸收，发挥利尿作用，特点是排水不排钠，在指南中被推荐用于常规利尿剂（襻利尿剂、噻嗪类利尿剂等）疗效较差、合并低钠血症或者有肾功能不全的心衰患者，可明显改善水钠潴留的相关症状。EVEREST研究结果显示，托伐普坦能够迅速降低体重，同时避免肾功能不全，对患者长期病死率和心衰相关患病率均没有不良影响。对心衰合并低钠血症的患者（Ⅱb类推荐，B级证据）可降低心血管死亡率[12]。在临床中，一般从口服7.5～15 mg/d开始，疗效欠佳者可逐渐加量至30 mg/d。

综上所述，虽然利尿剂没有被证实能够改善心衰的病死率，甚至有曾有研究提示襻利尿剂有增加心力衰竭患者住院率与病死率的风险[13]，但它仍然是心衰患者的主要治疗措施，可以快速改善症状，减轻肺水肿和周围水肿，充分控制液体潴留。在此基础上联合应用ACEI、ARB以及β-受体阻滞剂等药物，改善心衰患者的预后。相信随着人们对利尿剂的认识更加深入以及新型利尿剂的广泛应用，这一心衰治疗中的基石药物会发挥出更大的作用。

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ISSN.2095-6681.2015.030.001.03