逆转晚期原发性肝癌化疗耐药的研究进展

刘志辉综述 韦长元审校

作者单位：530021 南宁 广西医科大学附属肿瘤医院1消化肿瘤内科，2乳腺外科

综述

逆转晚期原发性肝癌化疗耐药的研究进展

刘志辉1综述 韦长元2审校

作者单位：530021 南宁 广西医科大学附属肿瘤医院1消化肿瘤内科，2乳腺外科

姑息化疗是晚期原发性肝癌的主要治疗手段，但化疗耐药常常是治疗失败的主要因素之一。本文对靶向抑制细胞周期G2检查点、靶向PI3K/Akt/mTOR信号传导通路、抑制肿瘤对乏氧的反应、节拍化疗联合分子靶向药物抗血管生成和热疗化疗联合以及癌细胞微量元素调控等逆转原发性肝癌化疗耐药的研究进展作一综述。

肝肿瘤；多药耐药；节拍化疗；微量元素；热疗；逆转耐药

原发性肝癌每年新发病率居全球所有恶性肿瘤的第5位，死亡率居第3位［1］；以我国为主的东南亚地区原发性肝癌的发病率和死亡率均居世界首位，其中男性发病率和女性发病率分别为20～32/10万和7～10/10万［1］。大约80%的原发性肝癌患者就诊时已属晚期，只能选择姑息性化疗或分子靶向药物治疗等。原发性肝癌化疗效果不佳，主要原因一方面是原发性肝癌患者常伴有慢性病毒性肝炎、肝硬化等肝病背景而损害了肝功能储备，从而限制了具有肝毒性的化疗药物使用的剂量、疗程；另一方面癌细胞自身及其所处的肿瘤微环境形成复杂多变的多重耐药机制是原发性肝癌化疗耐药的主要原因。近年来，人们在逆转原发性肝癌化疗耐药方面进行了大量尝试并取得一定的进展，现综述如下。

1 晚期原发性肝癌的化疗现状

晚期原发性肝癌中约30%的患者适合接受姑息性化疗和分子靶向治疗，若这些患者仅接受最佳支持治疗或安慰剂治疗，其生存时间仅为4～8个月［2］。

阿霉素一直作为晚期原发性肝癌标准的姑息性化疗药物，其单药治疗的有效率为1%～35%。近年来有4个以阿霉素单药作为对照的随机试验评估新的化疗方案（PIAF方案、FOLFOX4方案）或新的化疗药物（T138067、诺拉曲塞）的疗效。T138067（一种微管蛋白结合剂）及诺拉曲塞（一种胸苷酸合成酶抑制剂）在西方原发性肝癌人群中未能提高客观缓解率及延长生存时间［3，4］。香港地区的研究显示PIAF方案（顺铂、干扰素、阿霉素、5-氟尿嘧啶）的客观缓解率及中位生存时间均高于阿霉素单药，但差异均无统计学意义［5］。Qin等［6］的研究显示，FOLFOX4方案较阿霉素单药显著延长患者中位生存时间，达到8.2个月，客观缓解率也从阿霉素单药的2.7%显著提高到8.2%。

法国Zaanan等［7］的回顾性分析显示吉西他滨联合奥沙利铂（GEMOX方案）有22%的客观缓解率，中位生存时间达11个月。但该方案需在不同地区的患者群体、前瞻性的对照试验中确立其地位。新的化疗药物如培美曲赛、卡培他滨、替吉奥、吉西他滨等对晚期原发性肝癌的疗效令人失望，其客观缓解率仅为5.1%～13.0%，中位生存时间为5.2～14.5个月［8～12］。因此，单纯化疗改善原发性肝癌患者生存的模式已逐渐摒弃，而逆转肿瘤耐药、分子靶向药物联合化疗或化疗联合肿瘤微环境的营造等成为人们研究的重点与热点。

2 逆转原发性肝癌化疗耐药的研究

2.1 靶向抑制细胞周期G2检查点逆转耐药

许多化疗药物需要通过引起DNA损伤导致细胞死亡。对于正常细胞或野生型p53基因的细胞，DNA损伤使细胞不能通过细胞周期G1检查点而停止继续分裂，等待DNA修复或进入凋亡程序，p53基因是调控细胞周期G1检查点所必需。具有突变型p53基因（Tp53）的癌细胞失去对细胞周期G1检查点的调控，但仍保留有细胞周期G2检查点的功能，DNA损伤后细胞通过细胞周期G1检查点阻留在细胞周期G2检查点，等待DNA修复。p53基因突变在原发性肝癌较为常见，全球范围内为28%左右［13］，在中国原发性肝癌人群估计为37%［14］，而暴露于黄曲霉毒素的肝癌人群则高达50%［15］。乙型肝炎病毒的X基因（HBx）常发生突变，突变的HBx保留了连接到p53基因上的功能，从而阻碍p53对DNA修复与凋亡的调控［16］。

对于具有 的原发性肝癌，靶向抑制细胞周期G2检查点的功能，能让癌细胞通过细胞周期G2检查点的阻留，带着损伤的DNA继续进行有丝分裂，最终导致有丝分裂失败，引起细胞死亡。靶向抑制细胞周期G2检查点具有较高的选择性，因为正常的细胞其p53能正常调控细胞周期G1检查点而使受损的DNA得到修复。AZD7762是一种强大的ATP-竞争性检查点激酶抑制剂，与引起细胞周期G2检查点阻留的吉西他滨、伊立替康合用，能消除细胞周期G2检查点的阻滞作用。在动物肿瘤模型中AZD7762与吉西他滨、伊立替康合用使后者更为有效［17］。另一种细胞周期G2检查点关键的调控因子是细胞周期依赖激酶1（CDC2），酪氨酸激酶Wee-1通过磷酸化使CDC2失活。小分子酪氨酸激酶抑制剂MK-1775可抑制Wee-1，避免CDC2失活，让DNA受损的癌细胞通过细胞周期G2检查点进入有丝分裂。体外实验显示MK-1775可增强吉西他滨、卡铂和顺铂引起的细胞凋亡，而且这种效应只发生于p53功能缺失的细胞系［18］。

2.2 靶向PI3K/Akt/mTOR信号传导通路逆转耐药

目前已知磷脂酰肌醇-3激酶/Akt/mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶向蛋白）是一条重要的生长因子信号传导通路，介导多种细胞生物学进程包括细胞增殖、生存以及迁移等。在恶性肿瘤细胞中该通路活性增强，因此它是导致细胞癌变及对化疗耐药的主要原因。另外，在化疗耐药的肝癌细胞系，Wang等［19］发现八聚体致癌转录因子4基因（Oct4）去甲基化而表达上调，Oct4的过表达激活Akt；药物外排泵ABCG2的表达也上调，PI3K抑制剂LY294002可导致ABCG2抑制，因此，研究者认为存在Oct4/Akt/ABCG2通路。原发性肝癌抗拒化疗药物的另一个重要原因是在一个巨大的癌灶中，占比达到1.3%～13.6%的肿瘤干细胞（CD133+）因为Akt的活化而逃避凋亡，表现出对阿霉素、5-氟尿嘧啶尤为抗药。

对于上述原发性肝癌复杂的耐药通路，抑制其下游环节mTOR已有初步研究结果。临床上可用的mTOR抑制剂有依维莫司、西罗莫司、替西罗莫司等，实验显示他们可增强顺铂诱导的野生型p53肿瘤的凋亡［20］。即使对具有 的原发性肝癌动物模型，西罗莫司可通过抑制肿瘤血管生成而增强阿霉素的抗癌效果［21］。

增加原发性肝癌对化疗药物敏感性的另一个途径是模拟内源性的mTOR调控因子。Fornari等［22］的研究显示微小RNA-199a-3p（miR-199a-3p）可直接与mTOR mRNA结合，下调后者蛋白的表达，从而恢复肝癌细胞株对阿霉素的敏感性。

2.3 抑制肿瘤对乏氧的反应逆转耐药

肿瘤组织的乏氧状态被认为是原发性肝癌化疗耐药的重要原因之一。细胞对乏氧的反应由乏氧诱导因子1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）介导，它是由HIF-1α和HIF-1β组成的异质二聚体。在正常氧环境下，HIF-1α迅速被羟基化、泛素化及蛋白酶的降解。在乏氧环境下，羟基化受到抑制，HIF-1α水平升高并与HIF-1β形成二聚体，该二聚体结合多种乏氧反应元素，激活一系列基因，促进血管生成、红细胞生成及糖酵解。有研究［23］表明血小板源性生长因子（platelet derived growth factor，PDGF）也是HIF-1的作用靶基因，一个包含了Akt/HIF以及PDGF的自分泌环造成乏氧诱导的顺铂耐药。因此，化疗联合PDGF或Akt信号传导通路抑制剂成为一种可行的策略。

索拉菲尼是一种PDGF抑制剂，它与经肝动脉栓塞化疗（TACE）联合治疗原发性肝癌已显示出较好的效果及安全性［24～27］，但二者以何种方式联合应用有待研究。

索拉菲尼联合全身化疗治疗晚期原发性肝癌的研究已有较多报道［28～32］。Abou-Alfa等［28］的研究显示索拉菲尼联合阿霉素较阿霉素单药能显著延长患者总生存时间。该研究的争议之处是索拉菲尼已经成为晚期原发性肝癌治疗标准，人们更关注索拉菲尼联合阿霉素是否优于索拉菲尼单药应用。虽然索拉菲尼与化疗联合应用的安全性较好，但仍需大样本对照研究以证实其疗效。

2.4 节拍化疗联合分子靶向药物抗血管生成逆转耐药

肿瘤血管内皮细胞不同于正常组织成熟血管休眠状态的内皮细胞，其增殖迅速，遗传学较为稳定，不易产生耐药。传统的化疗模式是间断性给予大剂量药物，此时血管内皮细胞先于癌细胞凋亡，在间歇期血管内皮细胞也先于癌细胞恢复。实验研究表明，节拍化疗，即小剂量、长时间不间断地给予化疗药物，将使血管内皮细胞产生永久性凋亡，从而抑制新生血管的形成［33］。

节拍化疗在预防原发性肝癌术后复发并未显示确切的疗效［34］，但临床前研究显示节拍化疗联合其他抗血管生成的分子靶向药物如血管内皮细胞生长因子受体 2（vascular endothelial cell growth factor receptor-2，VEGFR-2）抑制剂索拉菲尼的效果更佳［35］。我国台湾地区Hsu等［36］用索拉菲尼联合长时间口服优氟泰，53例患者中4例（8%）获得部分缓解，中位无疾病进展生存时间为3.7个月，而中位总生存时间达7.4个月，比索拉菲尼单药治疗的6.6个月有所提高。但这一治疗模式的效果需要在前瞻性临床对照试验中证实。

2.5 微量元素调控逆转肝癌化疗耐药

原发性肝癌在发生、发展过程中营造了一种有利于癌细胞存活、转移及抗药的肿瘤微环境。微量元素是这种微环境的重要成分［37］，调控微量元素的水平联合传统化疗有可能提高后者的疗效。Raso等［38］研究发现给予肝转移瘤的动物予氮烯米胺化疗的同时喂饲微量元素，动物的生存时间较单独氮烯米胺化疗或单独喂饲微量元素均有明显改善，说明微量元素可能影响化疗药物的效果。Tobey等［39］也发现锌、铜及硒能保护癌细胞免受马法仑的损伤。

笔者初步研究发现原发性肝癌细胞对卡铂、阿霉素的体外敏感性分别与癌组织的硒、锰含量呈显著负相关。硒是抗氧化酶和硒-P蛋白的重要组成部分。抗氧化酶能保护细胞膜免受氧化损伤，保持其通透性，从而降低卡铂在癌细胞中的浓度；硒-P蛋白与铂螯合，从而降低卡铂的细胞毒性作用，这可能是肝癌组织硒含量越高对卡铂的敏感性越低的原因。锰是人线粒体中锰超氧化物歧化酶（Mn-SOD）活性中心的必需成分。Mn-SOD催化超氧阴离子（O-2）生成过氧化氢（H2O2），后者被以硒为活性中心关键成分的谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）催化成无害的水分子。O-2、H2O2等活性氧族（ROS）一方面促进癌细胞的发生、增殖及抗药等特性［40］；另一方面引发癌细胞的凋亡。阿霉素等化疗药物以及靶向药物索拉菲尼最终都要通过引起癌细胞内ROS大量累积，引发细胞凋亡［41，42］。

微量元素与化疗药物疗效的相关性为调控癌细胞微量元素含量进而逆转化疗耐药提供了可能。研究表明膜铁转运蛋白过表达可降低锰在细胞内的累积［43］，而人类锰转运蛋白SLC30A10基因突变导致细胞内锰的累积［44］。原发性肝癌组织膜铁转运蛋白及锰转运蛋白的表达、相关基因的突变状态及其对化疗疗效的影响等值得深入研究。

2.6 热疗逆转肝癌化疗耐药

热疗化疗协同作用的主要机制是热量可显著提高肿瘤组织血液流量及毛细血管、癌细胞膜的通透性，提高肿瘤组织内化疗药物的浓度。近年来，人们对热疗化疗协同作用的机制有了新认识。Mayrhauser等［45］将肝癌细胞株HepG2和肝星状细胞株LX-1单独或混合培养于不同温度条件下，发现热疗可明显引起HepG2细胞死亡，这种死亡随着培养液中LX-1细胞比例的增加而下降，显示热疗对原发性肝癌的杀灭作用不仅依赖于温度，还受肝纤维化程度的影响。Guo等［46］研究认为热疗可以诱导N-myc下游调控基因2（NDRG2）的表达上调，后者通过降低ERK1/2的磷酸化水平从而抑制原发性肝癌细胞的转移。Raoof等［47］研究证明吉西他滨引起的DNA复制叉停滞被DNA损伤关键蛋白Mre11介导的同源重组修复，是肝癌细胞暴露于吉西他滨后存活下来的关键，而热疗可以抑制Mre11的功能；原位移植的Hep3B肿瘤模型给予射频热疗联合吉西他滨治疗，与单独给予吉西他滨组相比，瘤体显著缩小。这些研究显示了热疗在逆转原发性肝癌化疗耐药方面的巨大潜力。

3 问题和展望

目前，化疗仍是晚期原发性肝癌主要的姑息治疗手段。FOLFOX4（奥沙利铂、5-氟尿嘧啶及叶酸）或GEMOX（吉西他滨联合奥沙利铂）有望成为新的标准化疗方案。靶向抑制细胞周期G2检查点、靶向抑制PI3K/Akt/mTOR信号传导通路、抑制肿瘤的乏氧反应、节拍化疗联合分子靶向药物抗血管生成等在逆转原发性肝癌的化疗耐药方面显示出较好的应用前景。微量元素如何影响癌细胞各种恶性生物学行为远未阐明，调控微量元素的代谢利用可能是逆转原发性肝癌化疗耐药的新思路。热疗化疗协同作用的机制不断被认识，然而临床应用的进展依赖于热疗设备的改良、热疗剂量的标准化等；作为一种对肝脏无损的“绿色”治疗方式，对于肝功能储备不佳的晚期原发性肝癌患者热疗化疗模式有着广阔的应用前景。

［1］ Torre LA，Bray F，Siegel RL，et al.Global cancer statistics［J］.CA Cancer J Clin，2015，65（2）：87-108.

［2］ Llovet JM，Ricci S，Mazzaferro V，et al.Sorafenib in advanced hepa-tocellular carcinoma［J］.N Engl J Med，2008，359（4）：378-390.

［3］ Gish R G，Porta C，Lazar L，et al.PhaseⅢrandomized controlled tri-al comparing the survival of patients with unresectable hepatocellular carcinoma treated with nolatrexed or doxorubicin［J］.J Clin Oncol，2007，25（21）：3069-3075.

［4］ Posey J JP，Mok T HM，Dahlberg S KL，etal.Results of a phase2/3 open-label，randomized trial of T138067 versus doxorubicin（DOX）in chemotherapy-na ve，unresectable hepatocellularcar cinoma（HCC）［J］.J Clin Oncol（Meeting Abstracts），2005，23（16s）：4035.

［5］ Yeo W，Mok TS，Zee B，et al.A randomized phaseⅢ study of dox-orubicin versus cisplatin/interferon alpha-2b/doxorubicin/fluorouracil（PIAF）combination chemotherapy for unresectable hepatocellular carcinoma［J］.J Natl Cancer Inst，2005，97（20）：1532-1538.

［6］ Qin S，Bai Y，Lim HY，et al.Randomized，multicenter，open-label study of oxaliplatin plus fluorouracil/leucovorin versus doxorubicin as palliative chemotherapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma from Asia［J］.J Clin Oncol，2013，31（28）：3501-3508.

［7］ Zaanan A，Williet N，Hebbar M，et al.Gemcitabine plus oxaliplatin in advancedhepatocellularcarcinoma：alargemulticenterAGEOstudy［J］.J Hepatol，2013，58（1）：81-88.

［8］ Cohn AL，Myers JW，Mamus S，et al.A phaseⅡstudy of pemetrexed in patients with advanced hepatocellular carcinoma［J］.Invest New Drugs，2008，26（4）：381-386.

［9］ Katamura Y，Aikata H，Hashimoto Y，et al.Pilot study of systemic combination therapy with S-1，an oral fluoropyrimidine，and cis-platin for hepatocellular carcinoma with extrahepatic metastases［J］.Hepatogastroenterology，2010，57（102-103）：1272-1278.

［10］Alberts SR，Reid JM，Morlan BW，et al.Gemcitabine and docetaxel for hepatocellular carcinoma：a phase II North Central Cancer Treatment Group clinical trial［J］.Am J Clin Oncol，2012，35（5）：418-423.

［11］Brandi G，de Rosa F，Agostini V，et al.Metronomic capecitabine in advanced hepatocellular carcinoma patients：a phase II study［J］.Oncologist，2013，18（12）：1256-1257.

［12］Ogasawara S，Chiba T，Ooka Y，et al.A phaseⅠ/Ⅱ trialof capecitabine combined with peginterferon alpha-2a in patients with sorafenib-refractory advanced hepatocellular carcinoma［J］.Invest New Drugs，2014，32（4）：762-768.

［13］Buendia MA.Genetics of hepatocellular carcinoma［J］.Semin Cancer Biol，2000，10（3）：185-200.

［14］Woo HG，Wang XW，Budhu A，et al.Association of TP53mutations with stem cell-like gene expression and survival of patients with hepatocellular carcinoma［J］.Gastroenterology，2011，140（3）：1063-1070.

［15］Bressac B，Kew M，Wands J，et al.Selective G to T mutations of p53 gene in hepatocellular carcinoma from southern Africa［J］.Nature，1991，350（6317）：429-431.

［16］Hussain SP，Schwank J，Staib F，et al.TP53 mutations and hepato-cellular carcinoma：insights into the etiology and pathogenesis of liver cancer［J］.Oncogene，2007，26（15）：2166-2176.

［17］ZabludoffSD，DengC，Grondine MR，etal.AZD7762，a novel checkpoint kinase inhibitor，drives checkpoint abrogation and po-tentiates DNA-targeted therapies［J］.Mol Cancer Ther，2008，7（9）：2955-2966.

［18］Hirai H，Iwasawa Y，Okada M，et al.Small-molecule inhibition of Wee1 kinase by MK-1775 selectively sensitizes p53-deficient tumor cells to DNA-damaging agents［J］.Mol Cancer Ther，2009，8（11）：2992-3000.

［19］Wang XQ，Ongkeko WM，Chen L，et al.Octamer 4（Oct4）mediates chemotherapeutic drug resistance in liver cancer cells through a po-tential Oct4-AKT-ATP-binding cassette G2pathway［J］.Hepatology，2010，52（2）：528-539.

［20］Tam KH，Yang ZF，Lau CK，et al.Inhibition of mTOR enhances chemosensitivity in hepatocellular carcinoma［J］.Cancer Lett，2009，273（2）：201-209.

［21］Piguet AC，Semela D，Keogh A，et al.Inhibition of mTOR in combi-nation with doxorubicin in an experimental model of hepatocellular carcinoma［J］.J Hepatol，2008，49（1）：78-87.

［22］Fornari F，Milazzo M，Chieco P，et al.MiR-199a-3p regulates mTOR and c-Met to influence the doxorubicin sensitivity of human hepato-carcinoma cells［J］.Cancer Res，2010，70（12）：5184-5193.

［23］Lau CK，Yang ZF，Ho DW，et al.An Akt/hypoxia-inducible factor-1alpha/platelet-derived growth factor-BB autocrine loop mediates hy-poxia-induced chemoresistance in liver cancer cells and tumorigenic hepaticprogenitorcells［J］.ClinCancer Res，2009，15（10）：3462-3471.

［24］Kudo M，Imanaka K，Chida N，et al.Phase III study of sorafenib after transarterial chemoembolisation in Japanese and Korean patients with unresectable hepatocellular carcinoma［J］.Eur J Cancer，2011，47（14）：2117-2127.

［25］叶新平，彭涛，尚丽明，等.TACE联合索拉非尼治疗中晚期肝细胞性肝癌的临床研究［J］.中国癌症防治杂志，2013，5（3）：242-245.

［26］Zhao Y，Wang WJ，Guan S，et al.Sorafenib combined with transar-terial chemoembolization for the treatment of advanced hepatocellular carcinoma：a large-scale multicenter study of 222 patients［J］.Ann Oncol，2013，24（7）：1786-1792.

［27］Chao Y，Chung YH，Han G，et al.The combination of transcatheter arterial chemoembolization and sorafenib is well tolerated and effec-tive in Asian patients with hepatocellular carcinoma：final results of the START trial［J］.Int J Cancer，2015，136（6）：1458-1467.

［28］Abou-Alfa GK，Johnson P，Knox JJ，et al.Doxorubicin plus sorafenib vs doxorubicin alone in patients with advanced hepatocellular carci-noma：a randomized trial［J］.JAMA，2010，304（19）：2154-2160.

［29］Petrini I，Lencioni M，Ricasoli M，et al.PhaseⅡtrial of sorafenib in combination with 5-fluorouracil infusion in advanced hepatocellular carcinoma［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2012，69（3）：773-780.

［30］Naqi N，Ahmad S，Murad S，et al.Efficacy and safety of sorafenib-gemcitabine combination therapy in advanced hepatocellular carci-noma：an open-label PhaseⅡfeasibility study［J］.Hematol Oncol Stem Cell Ther，2014，7（1）：27-31.

［31］Hagihara A，Ikeda M，Ueno H，et al.Phase I study of combination chemotherapy using sorafenib and transcatheter arterial infusion with cisplatin for advanced hepatocellular carcinoma［J］.Cancer Sci，2014, 105（3）：354-358.

［32］Ooka Y，Chiba T，Ogasawara S，et al.A phase I/II study of S-1 with sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma［J］.In-vest New Drugs，2014，32（4）：723-728.

［33］Browder T，Butterfield CE，Kraling BM，et al.Antiangiogenic schedul-ing of chemotherapy improves efficacy against experimental drug-re-sistant cancer［J］.Cancer Res，2000，60（7）：1878-1886.

［34］覃程，钟鉴宏，黎乐群，等.肝细胞性肝癌根治性切除术后口服药物化疗效果的系统评价［J］.中国癌症防治杂志，2012，4（1）：65-70.

［35］Tang TC，Man S，Xu P，et al.Development of a resistance-like pheno-type to sorafenib by human hepatocellular carcinoma cells is re-versible and can be delayed by metronomic UFT chemotherapy［J］.Neoplasia，2010，12（11）：928-940.

［36］Hsu CH，Shen YC，Lin ZZ，et al.PhaseⅡ study of combining so-rafenib with metronomic tegafur/uracil for advanced hepatocellular carcinoma［J］.J Hepatol，2010，53（1）：126-131.

［37］Gurusamy K.Trace element concentration in primary liver cancers--a systematic review［J］.Biol Trace Elem Res，2007，118（3）：191-206.

［38］Raso E，Paku S，Kopper L，et al.Trace elements improve survival of DTIC-treated mice with overt liver metastases of Lewis lung carci-noma［J］.Pathol Oncol Res，2003，9（2）：96-99.

［39］Tobey RA，Tesmer JG.Differential response of cultured human normal and tumor cells to trace element-induced resistance to the alkylating agent melphalan［J］.Cancer Res，1985，45（6）：2567-2571.

［40］Chung JS，Park S，Park SH，et al.Overexpression of Romo1 pro-motes production of reactive oxygen species and invasiveness of hep- atic tumor cells［J］.Gastroenterology，2012，143（4）：1084-1094.e7.

［41］Coriat R，Nicco C，Chereau C，et al.Sorafenib-induced hepatocellular carcinoma cell death depends on reactive oxygen species production in vitro and in vivo［J］.Mol Cancer Ther，2012，11（10）：2284-2293.

［42］Dai Y，Xiong X，Huang G，et al.Dichloroacetate enhances adri-amycin-induced hepatoma cell toxicity in vitro and in vivo by in-creasing reactive oxygen species levels［J］.PLos One，2014，9（4）：e92962.

［43］Madejczyk MS，Ballatori N.The iron transporter ferroportin can also function as a manganese exporter［J］.Biochim Biophys Acta，2012，1818（3）：651-657.

［44］Leyva-Illades D，Chen P，Zogzas CE，et al.SLC30A10 is a cell sur-face-localized manganese efflux transporter，and parkinsonism-caus-ing mutations block its intracellular trafficking and efflux activity［J］.J Neurosci，2014，34（42）：14079-14095.

［45］Mayrhauser U，Stiegler P，Stadlbauer V，et al.Effect of hyperthermia on liver cell lines：important findings for thermal therapy in hepato-cellular carcinoma［J］.Anticancer Res，2011，31（5）：1583-1588.

［46］Guo Y，Ma J，Wu L，et al.Hyperthermia-induced NDRG2 upregu-lation inhibits the invasion of human hepatocellular carcinoma via suppressing ERK1/2 signaling pathway［J］.PLos One，2013，8（4）：e61079.

［47］Raoof M，Zhu C，Cisneros BT，et al.Hyperthermia inhibits recombi-nation repair of gemcitabine-stalled replication forks［J］.J Natl Cancer Inst，2014，106（8）.

［2015-05-17收稿］［2015-08-05修回］［编辑 阮萃才］

R735.7

A

1674-5671（2015）06-05

10.3969/j.issn.1674-5671.2015.06.16