慢性胰腺炎胰腺外分泌功能不全的诊治现状与进展

林金欢 胡良皞 廖专 李兆申

·综述与讲座·

慢性胰腺炎胰腺外分泌功能不全的诊治现状与进展

林金欢 胡良皞 廖专 李兆申

慢性胰腺炎(chronic pancreatitis，CP)是由各种原因引起的胰腺实质进行性炎症反应，正常的胰腺实质被破坏并被纤维组织取代，导致胰腺组织结构和功能不可逆的损害，常伴有胰腺萎缩、胰管狭窄、扩张及结石形成，并在临床上表现出不同程度的内、外分泌功能减退[1]。胰腺外分泌部由腺泡、导管和间质组成，腺泡是合成、贮存和分泌消化酶的组织，导管分泌水和电解质，并输送胰液。维持正常的消化功能需要足量的胰液、通畅的胰管引流和食物与胰液充分的混合。胰腺外分泌功能不全(pancreatic exocrine insufficiency，PEI)是指由于各种原因引起人体自身的胰酶分泌不足或胰酶分泌不同步，而导致患者出现消化吸收障碍和营养不良等表现[2]。PEI临床较为常见，CP是最常见的病因，本文就CP的PEI诊治现状与进展做一综述。

一、临床表现

CP患者PEI的表现为脂肪泻、体重减轻和因消化不良造成的营养相关并发症[3]。

1．脂肪泻：当脂肪酶的分泌量仅为正常水平的5%～10%时，脂类物质随粪便过多排出而出现脂肪泻[3]，常表现为松散、多脂、伴有恶臭的粪便。在CP患者中，脂肪吸收不良早于碳水化合物和蛋白质，原因为[4-7]：(1)脂肪酶分泌减少早于淀粉酶和蛋白酶；(2)CP患者碳酸氢盐分泌减少，小肠内低pH环境对脂肪酶活性的影响较大；(3)肠道对脂肪酶的降解能力较其他酶类强；(4)在吸收不良的患者体内，具乳化脂肪作用的胆酸分泌量减少且更易被水解；(5)CP患者肠道中脂肪酶含量代偿性增多尚不能弥补胰腺中脂肪酶的不足；(6)即使胰淀粉酶缺乏，超过80%的碳水化合物可以通过其他途径被消化和吸收，CP患者粪便中几乎不含碳水化合物。

2．体重减轻：脂肪在三大物质中产能最多，平均每克脂肪可以产生38千焦能量。Keller等[3]认为，轻中度脂肪泻患者可通过增加食物摄入维持体重，但重度脂肪泻患者往往伴随体重减轻。

3．营养相关并发症：PEI患者体内各种消化酶含量不足，造成一系列营养相关并发症。(1)脂肪吸收不良影响脂溶性

维生素的代谢：维生素D含量偏低表现为骨量减少、骨质疏松、骨软化症等骨骼疾病[3]；维生素A缺乏造成夜盲和视力损害等[8]；维生素E、K不足与神经系统疾病和凝血功能紊乱有关[9]。(2)蛋白质吸收不良导致必需氨基酸和脂蛋白水平降低，患者免疫力低下，增加感染风险。(3)体内循环缺乏微量营养素、脂溶性维生素和脂蛋白，心血管事件风险显著增加[2]。

二、诊断

伴随PEI的CP患者出现各种严重症状，检测胰腺外分泌功能(pancreatic exocrine function，PEF)显得十分重要。PEF的检测主要分为直接检测法和间接检测法。

1．直接检测法：包括胰泌素试验和胰泌素-雨蛙素试验、内镜下胰腺功能检测、胰泌素刺激下的磁共振胰管成像技术和胰泌素刺激下的弥散加权磁共振成像技术等。胰泌素试验和胰泌素-雨蛙素试验是检测PEF的金标准，敏感性和特异性均超过90%，可对PEI的严重程度进行分级[10]。内镜下胰腺功能检测无需留置十二指肠管，相对方便、省时，与留置十二指肠管的传统方法相比，对于CP诊断并无差异[11]。胰泌素刺激下的磁共振胰管成像技术和胰泌素刺激下的弥散加权磁共振成像技术既能观察胰管形态，又可以半定量评估PEF，将形态学和功能学结合，提高CP早期诊断准确性[12]，它便于CP患者治疗后的随访[13]，临床应用日趋广泛。

2．间接检测法：包括血清中胰蛋白酶和营养物质含量的检测、粪便脂肪检测、粪便弹性蛋白酶-1和糜蛋白酶的检测、13C呼气试验和H2呼气试验、尿液中特定物质的检测等。检测血清中胰蛋白酶和营养物质含量可以预测CP患者是否伴发PEI，指导胰酶替代治疗(pancreatic enzyme replacement therapy, PERT)[14]。粪便脂肪检测提供了诊断脂肪泻的方法，但结果阳性尚不能说明脂肪泻由PEI引起。粪便中酶的检测尤适用于CP的筛查和确诊患者的长期随访[10]。呼气试验具有很高的敏感性和特异性，有学者认为其可以作为粪便脂肪检测的替代方法[15]。尿液中特定物质的检测目前仅在部分欧洲国家使用。

直接检测法虽具有较高的准确性，但检测方法有创、相对繁琐，而无创的间接检测法准确性又相对较低。在临床实践中应根据具体情况，选择最适合于受试者的检测方法。

三、治疗

PEI治疗目的在于改善消化功能、缓解相关症状、延缓疾病进展[16]。当前治疗方法主要包括祛除病因、饮食调节、PERT等。

1．祛除病因：通过消化内镜、体外震波碎石和外科手术治疗CP，从病因入手，改善PEI。

2．饮食调节：(1)戒烟酒：戒酒可以延缓PEF的进一步破坏；吸烟被认为是CP的独立危险因素[17]，持续吸烟会加速CP患者胰管钙化[18]，增加发生PEI的可能[17]，CP患者不论是否伴随PEI，都应戒烟。(2)维持正常脂肪含量：曾有学者推崇通过低脂饮食避免发生脂肪泻，但会造成体重减轻和脂溶性维生素缺乏[19]，这种观念已被弃用。通过PERT，大多数PEI患者可以耐受正常脂肪含量的饮食，少量多餐即可确保足量营养素的摄入。Suzuki等[20]对患有PEI的实验动物进行研究后发现，与低脂饮食的对照组相比，高脂饮食伴摄入胰酶的实验组脂肪消化和吸收更好。(3)均衡膳食：豆类等较难消化的食物应避免食用；富含纤维的物质增加胰脂肪酶分泌的同时抑制其活性，不宜过多食用[21]；中链三酰甘油由肠道黏膜直接吸收，无需胰酶作用便可提供能量[22]，应推荐食用。必要时给予补充维生素[16]。

3.PERT：PEI患者应维持正常脂肪含量的饮食，故PERT不可或缺。胰酶用量与食物中脂肪含量成正比，各国标准不尽相同[19,23-25]，通常为40 000～50 000 U脂肪酶/餐。Dominguez-Munoz等[26]将PEI患者分为3组，分别给予餐前、餐中、餐后PERT，进行呼气试验，结果发现食物在胃内排空时才能更好地发挥酶的消化和吸收功能，推荐进食时服用胰酶。对于粪便脂肪检测结果>15 g/d或出现脂肪泻相关症状(如体重减轻、骨质疏松等)的患者，PERT应作为首选治疗[27]。若检测结果<15 g/d且无明显症状，为避免潜在的营养缺乏，大多数学者仍倾向于使用PERT[28]。Dumasy等[29]观察发现，与无明显症状而未服用PERT的CP患者相比，伴随脂肪泻相关症状的CP患者在PERT后体重维持较好。但Sun等[30]通过分析CP并发脂肪泻患者PERT前后呼气试验的结果，认为PERT不能完全逆转PEI，主要原因为：(1)伴PEI的CP患者肠道内pH相对偏低，又有40%以上患者存在肠道细菌过度生长，限制了胰酶的疗效[31]。(2)在病理状态下，十二指肠排空加快，即使服用足量的胰酶，也不能完全达到预期效果[32]。应以临床症状的缓解程度和营养状况的改善情况作为PERT疗效的评价标准。若疗效欠佳，则可以剂量加倍或者联合使用质子泵抑制剂(protonpumpinhibitors, PPIs)[33-35]。PPIs纠正肠道偏酸环境，更有利于发挥胰酶的作用[33]。若二联用药后效果仍不显著，可尝试加用调节肠道菌群的药物[28]。值得注意的是，单一使用PERT有效者不提倡联合用药[33]。

尽管PEI在CP的发生、发展中起着十分重要的作用，但有关其诊治尚未有突破性的进展，检测方法无统一的学会标准，疗效缺乏大样本、多中心的临床对照研究。探索更加优化的检测手段，建立完善的治疗体系，是未来的发展趋势及研究热点。

[1] Braganza JM, Lee SH, McCloy RF, et al. Chronic pancreatitis[J]. Lancet, 2011, 377: 1184-1197.

[2] 《中华胰腺病杂志》编委会. 中国胰腺外分泌功能不全诊治规范(草案)[J]. 中华胰腺病杂志, 2013, 13(1): 45-48.

[3] Keller J, Aghdassi AA, Lerch MM, et al. Tests of pancreatic exocrine function-clinical significance in pancreatic and non-pancreatic disorders[J]. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2009, 23(3): 425-439.

[4] DiMagno EP, Malagelada JR, Go VL. Relationship between alcoholism and pancreatic insufficiency[J]. Ann N Y Acad Sci, 1975, 252: 200-207.

[5] Keller J, Layer P. Human pancreatic exocrine response to nutrients in health and disease[J]. Gut, 2005, 54 Suppl 6: 1-28.

[6] Carriere F, Laugier R, Barrowman JA, et al. Gastric and pancreatic lipase levels during a test meal in dogs[J]. Scand J Gastroenterol, 1993, 28(5): 443-454.

[7] Layer P, Go VL, DiMagno EP. Fate of pancreatic enzymes during small intestinal aboral transit in humans[J]. Am J Physiol, 1986, 251(4Pt1): G475-G480.

[8] Gogia S, Sachdev HS. Neonatal vitamin A supplementation for prevention of mortality and morbidity in infancy: systematic review of randomised controlled trials[J]. BMJ, 2009, 338: b919.

[9] Andersen DK. Mechanisms and emerging treatments of the metabolic complications of chronic pancreatitis[J]. Pancreas, 2007, 35(1): 1-15.

[10] Dominguez Muoz JE. Diagnosis of chronic pancreatitis: Functional testing[J]. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2010, 24(3): 233-241.

[11] Stevens T, Conwell DL, Zuccaro G Jr, et al. A prospective crossover study comparing secretin-stimulated endoscopic and Dreiling tube pancreatic function testing in patients evaluated for chronic pancreatitis[J]. Gastrointest Endosc, 2008, 67(3): 458-466.

[12] Czako L. Diagnosis of early-stage chronic pancreatitis by secretin-enhanced magnetic resonance cholangiopancreatography[J]. J Gastroenterol, 2007, 42 Suppl 17: 113-117.

[13] Bali MA, Sztantics A, Metens T, et al. Quantification of pancreatic exocrine function with secretin-enhanced magnetic resonance cholangiopancreatography: normal values and short-term effects of pancreatic duct drainage procedures in chronic pancreatitis. Initial results[J]. Eur Radiol, 2005, 15(10): 2110-2121.

[14] Lindkvist B, Dominguez-Munoz JE, Luaces-Regueira M, et al. Serum nutritional markers for prediction of pancreatic exocrine insufficiency in chronic pancreatitis[J]. Pancreatology, 2012, 12(4): 305-310.

[15] Iglesias-Garcia J, Vilarino M, Iglesias-Rey M, et al. Accuracy of the optimized 13C-mixed triglyceride breath test for the diagnosis of steatorrhea in clinical practice[J]. Gastroenterology, 2003, 124 Supp 1: A631.

[16] Lindkvist B. Diagnosis and treatment of pancreatic exocrine insufficiency[J]. World J Gastroenterol, 2013, 19(42): 7258-7266.

[17] Law R, Parsi M, Lopez R, et al. Cigarette smoking is independently associated with chronic pancreatitis[J]. Pancreatology, 2010, 10(1): 54-59.

[18] Maisonneuve P, Lowenfels AB, Mullhaupt B, et al. Cigarette smoking accelerates progression of alcoholic chronic pancreatitis[J]. Gut, 2005, 54(4): 510-514.

[19] Toouli J, Biankin AV, Oliver MR, et al. Management of pancreatic exocrine insufficiency: Australasian Pancreatic Club recommendations[J]. Med J Aust, 2010, 193(8): 461-467.

[20] Suzuki A, Mizumoto A, Rerknimitr R, et al. Effect of bacterial or porcine lipase with low- or high-fat diets on nutrient absorption in pancreatic-insufficient dogs[J]. Gastroenterology, 1999, 116(2): 431-437.

[21] Isaksson G, Lundquist I, Ihse I. Effect of dietary fiber on pancreatic enzyme activity in vitro[J]. Gastroenterology, 1982, 82(5 Pt 1): 918-924.

[22] Symersky T, Vu MK, Frolich M, et al. The effect of equicaloric medium-chain and long-chain triglycerides on pancreas enzyme secretion[J]. Clin Physiol Funct Imaging, 2002, 22(5): 307-311.

[23] Hoffmeister A, Mayerle J, Beglinger C, et al. S3-Consensus guidelines on definition, etiology, diagnosis and medical, endoscopic and surgical management of chronic pancreatitis German Society of Digestive and Metabolic Diseases(DGVS)[J]. Z Gastroenterol, 2012, 50(11): 1176-1224.

[24] Frulloni L, Falconi M, Gabbrielli A, et al. Italian consensus guidelines for chronic pancreatitis[J]. Dig Liver Dis, 2010, 42 Suppl 6: S381-S406.

[25] de-Madaria E, Abad-Gonzalez A, Aparicio JR, et al. The Spanish Pancreatic Club's recommendations for the diagnosis and treatment of chronic pancreatitis: part 2 (treatment)[J]. Pancreatology, 2013, 13(1): 18-28.

[26] Dominguez-Munoz JE, Iglesias-Garcia J, Iglesias-Rey M, et al. Effect of the administration schedule on the therapeutic efficacy of oral pancreatic enzyme supplements in patients with exocrine pancreatic insufficiency: a randomized, three-way crossover study[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2005, 21(8): 993-1000.

[27] Dominguez-Munoz JE. Pancreatic enzyme therapy for pancreatic exocrine insufficiency[J]. Curr Gastroenterol Rep, 2007, 9(2): 116-122.

[28] Dominguez-Munoz JE. Pancreatic exocrine insufficiency: diagnosis and treatment[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2011, 26 Suppl 2: 12-16.

[29] Dumasy V, Delhaye M, Cotton F, et al. Fat malabsorption screening in chronic pancreatitis[J]. Am J Gastroenterol, 2004, 99(7): 1350-1354.

[30] Sun DY, Jiang YB, Rong L, et al. Clinical application of 13C-Hiolein breath test in assessing pancreatic exocrine insufficiency[J]. Hepatobiliary Pancreat Dis Int, 2003, 2(3): 449-452.

[31] Casellas F, Guarner L, Vaquero E, et al. Hydrogen breath test with glucose in exocrine pancreatic insufficiency[J]. Pancreas, 1998, 16(4): 481-486.

[32] Keller J, Holst JJ, Layer P. Inhibition of human pancreatic and biliary output but not intestinal motility by physiological intraileal lipid loads[J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2006, 290(4): G704-G709.

[33] Dominguez-Munoz JE, Iglesias-Garcia J, Iglesias-Rey M, et al. Optimising the therapy of exocrine pancreatic insufficiency by the association of a proton pump inhibitor to enteric coated pancreatic extracts[J]. Gut, 2006, 55(7): 1056-1057.

[34] Bruno MJ, Rauws EA, Hoek FJ, et al. Comparative effects of adjuvant cimetidine and omeprazole during pancreatic enzyme replacement therapy[J]. Dig Dis Sci, 1994, 39(5): 988-992.

[35] Regan PT, Malagelada JR, DiMagno EP, et al. Comparative effects of antacids, cimetidine and enteric coating on the therapeutic response to oral enzymes in severe pancreatic insufficiency[J]. N Engl J Med, 1977, 297(16): 854-858.

(本文编辑：屠振兴)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2015.06.018

国家自然科学基金(81100316、81270541、81470884、81422010、81300355和81470883)；上海市晨光计划(12CG40)；上海市青年科技启明星(13QA1404600)

200433 上海，第二军医大学长海医院消化内科

李兆申，Email: zhsli@81890.net

2015-05-27)