胰腺癌微环境的特点及研究进展

叶斯斯 白莉 尹雅琪 苏丹 汪争

·综述与讲座·

胰腺癌微环境的特点及研究进展

叶斯斯 白莉 尹雅琪 苏丹 汪争

胰腺解剖学位置隐蔽，由于缺乏特异性的临床症状，因此仅有10%～15%的患者有手术切除机会。以吉西他滨为基础的一线化疗方案使患者生存获益有限，中位生存期6个月左右[1]。联合化疗方案FOLFIRINOX可将患者的中位生存时间提高到11.1个月，但因毒副作用的增强限制了其只适用于一般状况良好的胰腺癌患者[2]。靶向治疗方面，只有厄洛替尼在2005年获FDA批准用于晚期胰腺癌的一线治疗。过去30年中胰腺癌的治疗一直无明显进展，因此其5年生存率基本为5%左右。多种胰腺癌微环境的相关指标与预后密切相关，同时也影响着治疗疗效。将微环境作为一个治疗整体来思考，是研究胰腺癌发生、发展和实现治疗突破的必由之路。

一、微环境的组成

胰腺癌微环境是包括非肿瘤性细胞和细胞外间质成分的复杂系统。细胞成分包括胰腺星状细胞(pancreatic stellate cells，PSCs)、内皮细胞、平滑肌细胞、不同表型的成纤维细胞、肌纤维母细胞以及炎症相关细胞，如巨噬细胞、淋巴细胞、树突状细胞等。而细胞外间质(extracellular matrix，ECM)则由ECM蛋白、可溶性的生长因子、细胞因子和蛋白酶等组成。上述的非肿瘤细胞成分和周围的间质共同包围着肿瘤，并与肿瘤细胞相互作用，影响着相互的生物学行为。

1．成纤维细胞：成纤维细胞是疏松结缔组织的主要细胞成分，对上皮细胞的分化、炎症反应的调控以及创伤的修复有着十分重要的作用[3]。成纤维细胞具有高度异质性，不同的细胞亚群可表达不同的生物学标记。其中，肿瘤相关的成纤维细胞亚群(cancer-associated fibroblasts，CAFs)在胰腺癌中的促肿瘤生长活性得到广泛确认[4]。Maehara等[5]通过将CAFs与胰腺肿瘤细胞(pancreatic cancer cells，PCCs)共培养后发现PCCs的侵袭活性明显增强。Seton-Rogers等[6]在胰腺癌原位小鼠模型中使用CXCR2通路阻断剂抑制PCCs和CAFs的相互作用，发现小鼠体内肿瘤体积明显变小，生存时间显著延长。CAFs的促肿瘤作用，除了通过上调基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)、基质细胞衍生因子-1等的表达，还与其可分泌生成大量生长因子和细胞因子相关[7]。此外，CAFs还可通过与免疫系统相互作用加快胰腺癌的进展。2010年，Erez等[8]发现CAFs通过激活NF-κB信号通路，招募外周血中的M2型巨噬细胞聚集在胰腺肿瘤周围，后者可促进纤维化的形成。Kraman等[9]则提出CAFs分泌的成纤维细胞激活蛋白-α可通过破坏肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和干扰素-γ的正常功能，从而抑制效应性T细胞的杀瘤作用。

2．胰腺星状细胞：1998年Apte等[10]首次成功培养出PSCs，并发现它与胰腺癌活跃的结缔组织反应关系密切。非病理情况下静止的PSCs占正常胰腺实质细胞的4%，一般分布在腺泡、血管、导管周围的区域。当胰腺组织受损时，多种促炎因子，如血小板源性生长因子(platelet derived growth factor, PDGF)、转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1, TGF-β1)、IL-1、IL-6、TNF-α等均可激活PSCs[11]。另外PCCs和激活后的PSCs本身亦可通过分泌PDGF、TGF-β1、TNF-α、IL-1等维持PSCs的永久性激活[12]。

激活后的PSCs可表达平滑肌肌动蛋白，并转变为成肌纤维细胞样表型后促进胰腺癌的进展[13]。PSCs可分泌过量的ECM蛋白,如胶原蛋白、层粘连蛋白和纤维连接蛋白等，加速微环境内间质的形成和肿瘤的进展[14]。除了生成大量的ECM，PSCs可分泌MMP-2、MMP-9、MMP-13和金属蛋白酶组织抑制因子-1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1,TIMP-1)、TIMP-2等，降解ECM，对间质进行重建，为肿瘤的侵袭做好准备[15]。

Vonlaufen等[16]提出，将PSCs与PCCs同时注射于裸鼠体内，肿瘤生长显著加快，体积显著增大，转移显著提前。Bachem等[17]认为PSCs除了参与间质的生成，还可分泌多种生长因子刺激PCCs增殖。Masamune等[18]提出在促血管生成方面，PSCs可以通过诱导血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、环氧化酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)等使血管生成增多，为肿瘤的生长提供可能的支持。此外，Hwang等[19]提出PSCs可以增加放化疗抵抗作用，如其分泌I型胶原蛋白、纤维连接蛋白可限制多种抗肿瘤药物的毒性作用。以PSCs为靶点的治疗策略预期将会降低胰腺间质纤维化，抑制肿瘤的进展。

3．胰腺肿瘤干细胞： 恶性肿瘤中能够自我更新并有分化潜能,且具有成体干细胞特征的细胞是肿瘤干细胞(Cancer stem cells，CSCs)。CSCs具有高度异质性，不同的细胞亚群可行使不同的生物学功能。Li等[15]首次报道了CD44、CD24及上皮特异性抗原 ESA为胰腺CSCs的表面标记物，同年CD133、2010年ALDH也相继被认为可能是胰腺CSCs的内源性标记[14-15]。但值得注意的是，表面标记为CD44+CD24+ESA+和CD133+的两组胰腺癌细胞重叠率仅14%[14]。

胰腺CSCs具有高致瘤性，Haber等[13]将胰腺CSCs注射到裸鼠体内时发现，CSCs可促进新的肿物生成并维持长时间的促肿瘤生长活性，形成的移植瘤具备与人胰腺癌组织相似的组织学特性。Vonlaufen等[16]提出胰腺CSCs具有对常规放化疗抵抗的特性，可促进高耐药性肿瘤的发生和发展，加快术后的复发。此外，Bachem[17]提出，胰腺CSCs可以通过上皮-间质转化获得高转移的潜力。

近年来针对胰腺CSCs 的靶向治疗研究亦取得一定进展。CXCR4 拮抗剂、Hedgehog信号通路阻断剂环巴明、人雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路阻断剂的体内外实验显示它们可减少胰腺CSCs数量,并可延长胰腺癌小鼠模型的生存期[18]。

4．其他间质成分： 胰腺癌间质含量丰富，间质所占比例大大超过肿瘤实质，多种间质成分参与胰腺癌的各个病理进程[20]。ECM主要成分包括胶原蛋白、非胶原性糖蛋白、葡萄糖胺聚糖、蛋白聚糖、间质反应调节分子等。其中，纤维连接蛋白及骨桥蛋白-C可介导PCCs的存活、粘附、迁移；Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原蛋白可促进胰腺癌的血管生成及侵袭转移，同时还可诱导化疗抵抗；MMP及TIMP可对间质内的某些成分进行降解及间质重建，以利于PCCs的增殖及侵袭；双链蛋白聚糖可促进TGF-β1的转录及结合胶原蛋白；成纤维细胞活化因子-α可提高PSCs的迁移活性[21]。

二、微环境的特点

1．纤维化：炎症样的纤维化反应是胰腺癌微环境的一大重要特点，显微镜下可见大量致密的间质围绕肿瘤呈同心圆排列。Olive等[22]发现吉西他滨的代谢产物在胰腺癌小鼠纤维化低的区域浓度高，在纤维化高的区域则含量低。过度的纤维化反应形成的致密结缔组织可压迫间质内的血管，导致胰腺组织内有效灌注锐减，最终药物难以在靶组织达到足够的浓度[23]。

2．血管减少：Erkan等[24]发现胰腺癌组织内的血管密度只有正常胰腺组织的20%。研究表明，胰腺癌微环境中同时存在着血管生成的促进因子和抑制因子。一方面，VEGF、COX-2和神经纤维因子-1等血管新生的重要调节因子在胰腺癌组织中过量表达；另一方面，PSCs和PCCs可促进产生大量的内皮抑素，抑制胰腺癌的血管生成,且这种内源性抑制因素可能占优势[23,25]。此外，血管减少也可能与上述中提到的胰腺癌间质中的致密纤维组织可压迫间质内的血管相关。Olson等[26]在胰腺癌转基因小鼠模型中发现胰腺癌在血管密度和有效灌注都大量减少的情况下仍能生长和向周围侵袭，提示胰腺癌可能以加强合成、减少分解代谢等降低耗能的方法来适应低灌注的环境。

3．缺氧： 胰腺肿瘤组织中心血管分布较少，因此微环境的缺氧明显。Koong等[27]在术中直接对7例胰腺癌患者肿瘤组织的氧分压进行测定，发现肿瘤组织的氧分压较邻近正常胰腺组织明显降低。Chang等[28]构建胰腺癌原位小鼠模型，发现缺氧环境可促进胰腺肿瘤快速生长和自发转移,上调调控PCCs增殖和存活的mRNA的表达，提示缺氧与不良预后显著相关。缺氧可以为处于休止期且高度耐药的细胞提供适宜生长的环境，使抑制细胞生长药物的作用降低，无法清除这些具有类似干细胞特性的肿瘤细胞，给胰腺癌的抗肿瘤治疗带来极大的挑战[29]。Cook等[30]提出，缺氧环境下可以激活Notch信号通路，使用Notch信号通路抑制剂可以减少胰腺癌小鼠的PCCs数量。

4．免疫失衡：多种功能失调的免疫细胞和异常分泌的因子可激活多个信号途径的级联反应，促进胰腺癌独特的免疫微环境的形成[31]。调节性T细胞、髓源性抑制性细胞、CD4+2型辅助性T淋巴细胞和M2型巨噬细胞等与免疫抑制相关的细胞在胰腺癌间质内有异常浸润，而正常的抗肿瘤细胞，如NK细胞、CD8+毒性T淋巴细胞和成熟的树突状细胞等数量锐减[32]。细胞因子对胰腺癌的作用非常复杂。如IL-1可激活NF-kB信号通路，在肿瘤血管生成、侵袭和转移中发挥重要的作用；IL-6可激活STAT3信号通路，增加肿瘤血管生成，其高表达与不良预后相关；IL-8、TNF-α可促进胰腺癌的转移；IL-10、TGF-β则是介导胰腺癌免疫逃逸的两个关键分子[33]。

三、微环境相关的信号通路

与胰腺癌相关的细胞信号通路包括MAPK、Hedgehog(Hh)、STAT、PI3K/AKT、TGF-β、炎症相关的通路(NF-κB、Cox-2与Notch等)、应激相关的信号通路等，这些通路可在胰腺癌发生和发展过程中被激活并促进肿瘤的进展[34]。

1．富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白(SPARC)通路：正常的胰腺导管上皮可表达SPARC，但由于SPARC在PCCs内的启动子发生广泛甲基化，故胰腺癌组织中大量的SPARC是由邻近肿瘤的成纤维细胞分泌的[35]。SPARC在PCCs低表达，间质中高表达，与胰腺癌患者的不良预后相关[36]。在胰腺癌中， SPARC主要是调节间质胶原的沉积及降解，影响内皮细胞的增殖、分化，经过其重塑的ECM可使肿瘤获得高侵袭转移性[35]。此外， SPARC对白蛋白具有亲和力，因此SPARC能特异性地吸附白蛋白紫杉醇微粒，使更多的药物聚集在肿瘤组织并进入PCCs内。Von Hoff等[37]提出间质内SPARC蛋白的表达水平可作为白蛋白结合型紫杉醇治疗效果的预测指标。

2．Hedgehog通路：Hedgehog(Hh)信号通路是正常人类胚胎发育及细胞分化过程的重要通路，其中的SHh异常激活与胰腺癌的发生、发展密切相关[38]。Xu等[39]发现SHh信号通路的相关分子在胰腺癌组织中的表达水平随分期提高而增加，且与肿瘤的大小及转移密切相关，提出该信号通路的激活可能是胰腺癌发生和发展的关键一步。Morton等[40]提出SHh的表达可减少PCCs的凋亡，并保护PCCs免受免疫系统的攻击。Hermann等[41]发现，抑制SHh信号通路可以降低胰腺癌中CD133+、CD44+细胞亚群的表达，还可使微环境中纤维组织的生成增加，并直接诱导VEGF的表达促进血管生成[42]。Olive等[22]发现，应用SHh信号通路抑制剂可减少胰腺癌小鼠间质纤维化密度，增加肿瘤新生血管，从而提高靶组织吉西他滨的剂量并延长小鼠的生存。目前，SHh信号通路抑制剂的研究越来越受关注，萝卜硫素、GDC-0449、环巴明等作为新兴的靶向治疗药物展现了广阔的应用前景[43]。

四、微环境相关的靶点治疗

胰腺癌微环境内多种成分及信号转导途径的异常为胰腺癌特异性靶向药物的研发提供了很多新方向。目前研究主要集中在以下3方面，阻断肿瘤和间质之间的信号、减少间质含量和提高药物的输送[44]。

由PCCs分泌的促纤维化生长因子，如TGF-β、PDGF、表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor，EGFR)等，可作为潜在的靶点[44]。EGFR信号通路可通过激活PSCs促进胰腺癌间质纤维化。厄洛替尼是口服的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。2007年Moore等[45]开展的一项Ⅲ期随机双盲的前瞻性临床研究显示，与吉西他滨单药组相比，联合使用厄洛替尼与吉西他滨的OS显著延长(HR=0.82，95%CI0.69～0.92，P=0.038)，PFS 显著延长(HR=0.77，95%CI0.64～0.92，P=0.004)。

由于胰腺癌和微环境之间可相互作用，减少间质的含量或相关成分可能提高胰腺癌治疗效果。CD40的激活被认为是启动抗肿瘤免疫活性的关键步骤。Beatty等[46]发现CD40激活的巨噬细胞可迅速渗入肿瘤并使肿瘤间质减少，且在CD40激动剂的临床前研究中得到了理想的结果。PEGPH20是聚乙二醇化重组人透明质酸酶，能够降低体内透明质酸的活性。Jacobetz等[47]在胰腺癌小鼠模型中发现，应用PEGPH20可以降低小鼠瘤内的间质渗透压，增加新生血管的分布和提高药物的浓度。同年Strimpakos等[48]提出了PEGPH20与吉西他滨的联合应用可以提高胰腺癌的治疗效果。

白蛋白结合型紫杉醇可经血管内皮细胞表面的gp60介导跨膜转运和经SPARC介导药物聚集。Desai等[49]发现它可使肿瘤内药物输送效率提高33%。2013 年Von Hoff等[50]开展的Ⅲ期前瞻性临床试验结果显示，白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨的OS优于吉西他滨单药组(8.5个月比6.7个月，P<0.001)，PFS(5.5个月比3.7个月，P<0.001)。

微环境对胰腺癌的影响，如同其组成成分，是错综复杂的。在这样成分及其复杂的微环境中，PCCs通过何种机制对其周围环境进行改造，而微环境又通过何种机制促进PCCs行使各种生物学功能，如何寻找阻断二者相互协同作用的治疗靶点，均需进一步深入的研究和探讨。

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(本文编辑：屠振兴)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2015.06.017

100853 北京，解放军总医院肿瘤内一科(叶斯斯、白莉、苏丹、汪争)，内分泌与代谢科(尹雅琪)

白莉，Email: baili_0795@163.com

2015-03-26)