与胰腺星状细胞活化、胰腺纤维化相关的信号通路

陈浩宇 王茜 陈洁

·综述与讲座·

与胰腺星状细胞活化、胰腺纤维化相关的信号通路

陈浩宇 王茜 陈洁

胰腺纤维化是慢性胰腺炎(CP)关键的组织病理学特征，也是引起胰腺功能障碍的重要原因，并且和胰腺癌的发生密切相关。以往研究已表明胰腺星状细胞(PSCs)的激活是胰腺纤维化的关键环节，但机制极为复杂，至今仍未完全明确。很多因素参与PSCs的激活，当胰腺受损时，巨噬细胞、腺泡细胞及血小板被激活，分别分泌TGF-β、TNF-α、IL-1/6、PDGF等因子，激活的PSCs还可以以自分泌的方式释放上述因子，形成恶性循环，进一步加快胰腺纤维化的进程。大量文献研究寻找和鉴定与纤维化相关的信号因子和通路，并试图通过这些分子和通路来抑制或者逆转PSCs的激活，达到阻止或延缓纤维化进程的目的。本文就与胰腺纤维化及PSCs活化相关信号通路进行综述。

一、丝裂原活化蛋白激酶途径MAPK信号通路

MAPKs是哺乳动物体内广泛存在的一类丝/苏氨酸蛋白激酶，可以被一系列细胞外信号或刺激所激活。MAPK信号转导是以三级激酶级联方式进行。首先MAPKKK(MAPK kinase kinase )受丝裂原磷酸化后激活，进而磷酸化激活MAPKK，最后由MAPKK磷酸化MAPK，使其活化进而转入核内，激活下游转录因子(AP-1、NF-kB等)表达。MAPKs家族信号通路主要包括：细胞外信号调节激酶(ERK)、c-JunN端激酶(JNK)/应激激活蛋白激酶(SAPK)、p38MAPK以及ERK5/BMK1 4条途径[1]。这4条途径可以被不同的刺激因素激活，形成不同的转导通路，激活各不相同的转录因子，介导不同的生物学效应，但这几条通路之间存在广泛的“cross talk”，从而导致通路间产生相互协同或抑制作用。

1．Ras-Raf-MEK-ERK途径：Ras通路是目前各种通路中研究比较清楚的一条通路，参与细胞生长、增殖、分化等生理病理过程。ERK信号通路中的级联反应表现为：刺激因子激活受体酪氨酸激酶(RTKs)，进而激活RasGTP酶和具有MAPKKK作用的Raf，后者依次激活MAPKK(MEK1/2)、MAPKs(ERK1/2)，活化后ERK转运入细胞核调控AP-1等转录因子[2]。Ras-Raf-MEK-ERK通路是参与胶原基因表达调控及分泌的重要信号通路[3]。PDGF是一类来源于血小板的多肽类生长因子，参与组织修复及纤维化形成，也是PSC活化和ECM形成的重要刺激因子。王东盛等[4]检测胰腺纤维化大鼠磷酸化ERK1(p-ERK1)及p-ERK2的表达，发现这两种因子主要在胰腺间质及纤维化区细胞中表达，并与α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的表达呈正相关，提示ERK1/2信号转导通路的激活与胰腺纤维化密切相关。Schwer等[5]报道，姜黄素能诱导oxygenase-1(HO-1)基因表达，从而抑制ERK1/2的活化，进而抑制PSCs增殖；利用ERK抑制剂PD98059干预新鲜分离的PSCs；乙醇或乙醛刺激PSCs活化后ERK1/2也高表达[6]，表明ERK通路与胰腺纤维化的密切关系。趋化因子(FKN)具有趋化、粘附功能，CX3CR1是其特异性受体，是临床CP早期的主要检测指标。在PSCs培养液中加入ERK抑制剂后PSCs表达CX3CR1明显减少，α-SMA的表达也下降，提示ERK1/2可通过调控CP相关的细胞因子参与纤维化的过程[7]。研究发现，ERK激活后转入细胞核内，激活相关细胞因子，抑制过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)，催化表皮生长因子受体(EG-FG)的磷酸化，使细胞从G0期进入G1期[8]。有研究表明，硫氢化钠(NaHS)通过ERK途径抑制PSCs的迁移、活化和基质合成。

2．JNK途径：JNK信号通路以c-Jun氨基末端激酶(JNK)为中心，在细胞因子、生长因子、应激等因素激活后活化MAP3Ks(如ASK1、MEKK1、MLK3)及MAP2Ks(如MKK4、MKK7)，进而磷酸化JNK[9]。活化的JNK可以和转录活化因子(ATF2)及c-Jun的氨基末端区域结合成二聚体形式，结合许多基因启动子上的AP-1和AP-1样位点，增强AP-1的转录活性。JNK通路在细胞分化、细胞凋亡、应激反应及多种疾病的发生和发展中起着重要作用。JNK最初被发现是一种核内转录因子c-Jun的激酶，随后发现其他一些核内转录因子和胞质中的某些成分(如细胞骨架蛋白)可能是其作用底物[10]。JNK抑制剂SP600125与新鲜分离的PSCs培养后可抑制IL-1β诱导的JNK活性和AP-1活性，同时抑制PDGF介导的PSCs的活化[11]。基因敲除鼠的研究表明，MAPK磷酸酶(MKP)在JNK信号通路中起负性调节作用，应用反应性氧核素来抑制MKP活性可以延长JNK的活化[12]。

3．p38MAPK途径：p38与JNK同属应激活化蛋白酶(SAPK)，可以被多种应激、促炎因子活化，在细胞凋亡、细胞因子产生、转录调节及细胞骨架识别中起重要作用。p38MAPK级联反应也是一条连续的蛋白激酶反应链，细胞外信号结合受体磷酸化PAK和MLK,促进MKK3/6基因表达，进而活化p38MAPK，调控包括NF-kB在内的多种转录因子的活性。应用脂多糖(LPS)刺激大鼠巨噬细胞可使其p38MAPK磷酸化，抑制其磷酸化可减轻或完全阻断巨噬细胞TNF-α的产生。Masamune等[13]在新鲜分离的小鼠PSCs培养液中加入p38MAPK抑制剂SB203580，结果显示PSCs中α-SMA及Ⅰ型胶原含量显著减少，且在7 d时未见细胞增大等活化表现，表明活化的p38MAPK可能参与PSCs的活化。Apte等[6]应用乙醛刺激PSCs后MAPK家族3条主要通路均被激活，应用3条通路的抑制剂SB203580后可抑制乙醛诱导的PSCs活化，减少α-SMA表达，而ERK1/2及JNK的抑制剂对其没有抑制作用，提示p38MAPK可能在乙醛所诱导的PSCs活化中发挥主要作用。但其具体作用机制及哪一条通路在PSC活化中发挥核心作用目前尚不清楚，需进一步研究。

二、TGF-β/Smad通路

生长转录因子(TGF-β)超家族包括TGF-β、活动素/抑制素和骨形成蛋白(BMP)、生长分化因子(GDF)。在哺乳动物中至少发现4个亚型，其中TGF-β1最重要，参与组织纤维化的发生。Smad是一组具有细胞内信号调节的小分子，已发现的Smad家族至少有9个成员，按功能分为3类：(1)通路限制型有Smad1、2、3、5、8；(2)共介导型有Smad4(其MH1域具有转录激活和核定位功能)；(3)抑制型有Smad6、7(受TGF-β调控，但其产物又反过来抑制TGF-β)，起到负反馈调节作用)。TGF-β首先与受体结合发生磷酸化，促使Smad2、3与Smad4形成聚合体，移入核内直接作用于DNA，调节靶基因的转录。

基质金属蛋白酶(MMPs)是一类重要的降解ECM的酶，其活性可被基质金属蛋白酶抑制因子(TIMPs)所抑制。以往研究发现，四氯化碳刺激肝星状细胞后可大量表达转录因子p-Smad3，后者上调HSCs TIMPs分泌，下调MMPs分泌，降低MMPs/TIMPs比值，导致ECM的产生与降解失衡引起肝纤维化。对Smad3基因敲除小鼠的研究也证明了这一观点。Smad4是TGF-β/Smad信号转导通路所必须的因子，有学者对Smad4基因敲除小鼠肾纤维化模型研究发现，缺失Smad4的小鼠可抑制TGF-β诱导的肾纤维化。纤溶酶原激活抑制因子1(PAI-1)受TGF-β调控，可调节ECM胶原含量，研究发现，Smad3/4通过结合TGF-β反应区中的两个相邻的Smad结合位点，从而启动PAI-1的转录，增加ECM的生成沉淀。Smad7属于TGF-β/Smad信号通路中抑制型因子，可与Smad2/3竞争结合TBR或Smad4，抑制Smad2/3的磷酸化并阻断TGF-β信号转位至细胞核，从而抑制TGF-β介导的PSCs的激活。有研究者用不同浓度的TGF-β刺激新鲜分离的PSC24 h后，结果显示，随TGF-β剂量增加，PSC逐渐活化，细胞Smad7的表达逐渐下降，Smad3表达升高，呈浓度依赖性。Smad7还能抑制TGF-β介导的TIMP-1的过表达，减少胶原纤维的生成和ECM的大量沉积[14]。陈碧君等[15]报道，RECK是一种新的PSCs细胞膜表面锚定蛋白，调节细胞表面附近MMPs的活性。胰腺急性时相应激蛋白(PAP)和慢性时相应激蛋白(PSP)能下调RECK蛋白表达，从而调节MMPs活性，影响ECM的代谢[16]。RECK表达由Smads系统调节，Smad7过表达或Smad3表达减少均会导致RECK蛋白表达降低[17]。骨形态生成蛋白(BMP)2是TGF-β家族的一员，它和受体结合磷酸化细胞胞质中的Smad1/5/8，使之转移至胞核内调控转录。BMP2在多重组织中都有抗纤维化作用，Gao等[18]报道，蛙皮素导致的CP大鼠胰腺组织中BMP水平高，应用基因敲除技术使BMP2缺失，加剧了CP大鼠的胰腺纤维化，推测BMPR2/Smad1/5/8信号通路在胰腺中的抗纤维化作用是通过抑制TGF-β/Smad2和p38通路实现的。激活素A(activin A)也是TGF-β超家族的一员，是PSCs自分泌回路的激活剂，主要调节TGF-β的分泌，并共同促进PSC的激活和ECM合成。Follistatin作为内源性激活素A结合蛋白可阻断其效应[19]。

三、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt通路

PI3K家族是一类特异性催化PI3-位羟基的磷酸化，产生具有第二信使作用的肌醇酯物质的激酶。PI3K调节磷酸化过程中吸引Akt(又称蛋白激酶B)到细胞膜,参与调节细胞的增殖、抗凋亡、迁移和侵袭[20]。有研究表明，IL-1β、TNF-a、IFN-γ可调控此通路使PSCs表达IL-32α，导致胰腺纤维化。Nishida等[21]报道，PDGF通过激活此通路调节PSCs迁移。PI3K通路在乙醇乙醛诱导的PSCs活化过程中起主要作用，并且与ERK通路有着交叉效应。CO释放分子2(CORM-2)与PSCs共培养后可阻断PI3K/Akt通路，导致细胞周期素D1和E表达下调，使细胞生长停滞在G0/G1期，抑制PSCs活化[22]。PI3K抑制剂LY294002可阻断PDGF受体表达，显著抑制IL-1β等诱导的IL-32 mRNA表达。

四、PPAR-γ通路

过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)是细胞核激素受体，主要在脂肪组织及免疫系统中参与脂肪细胞分化、增殖、机体免疫及胰岛素分泌调节。前列腺素J2、噻唑烷二酮类(曲格列酮等)是其配体。Masamune等[23]用其配体和过表达的PPAR-γ结合，证实其配体可抑制PDGF诱导的PSCs增殖，减少α-SMA表达和α1前胶原合成。 有学者用含曲格列酮的食物喂养CP大鼠后胰腺纤维化程度减弱，髓过氧化物酶(MPO)、活化的TGF-β1、IL-6和TNF受体的增幅降低，表明曲格列酮有抗胰腺纤维化的作用。Shimizu等[24]体外试验中结果显示曲格列酮可诱导PSCs生长停滞在G1期，从而抑制ECM的生成和PDGF诱导的PSCs增殖，这些都是通过PPAR-γ的过度表达使PSCs处于静息状态来实现的。 Johnson等[25]报道，成纤维生长因子21(FGF21)是参与脂肪代谢的重要因子，它也可以通过PPAR-γ通路调节PSCs活性，抑制胰腺炎的发生。

五、Janus活化激酶/信号换能器和转录激活子(JAK/STAT)信号通路

JAK是一组缺少受体的酪氨酸激酶，通过磷酸化调节转录因子STAT发挥活性[26]。STAT蛋白以前体蛋白的形式存在于细胞质内，酪氨酸残基磷酸化后被激活并转移至核内结合特定DNA。以往研究表明，PDGF可以激活PSCs的Src、JAK2、STAT1、STAT3，促进PSCs增殖。PDGF诱导的STAT1和STAT3活化能被Src抑制剂PP1和JAK2抑制剂AG490抑制。PDGF诱导的纤维化同样可以通过STAT3反式寡核苷酸被PP1和AG490抑制[27]。因此推测Src依赖的JAK2-STAT3途径的活化参与PDGF介导的PSCs纤维化中。在胰腺腺泡细胞中，蛙皮素可以通过氮氧化物(NOX)激活JAK2/STAT3途径。在急性胰腺炎(AP)发展过程中， 活性氧(ROS)也可能参与激活NF-kB、JAK/STAT通路[28]。

六、Hedgehog(Hh)信号通路

目前研究较多的Hedgehog信号通路成员主要有SHh和IHh，IHh是刺猬肽家族的一员，在CP患者的胰腺组织中IHh的表达是升高的。Shinozaki等[29]研究发现，激活的PSCs表达patched-1(Ptch1)和smoothened(Smo)，两蛋白均是Hedgehog受体系统的重要组成部分。IHh在趋化作用和化学增活两方面增强了PSCs的迁移能力，并且增加了膜1型基质金属蛋白酶(MT1-MMP)的表达，改变其在细胞膜上的定位，后者可以使基底膜降解，促进细胞移动。金属蛋白酶 2组织抑制剂(TIMP2)减弱了IHh刺激引起的PSCs的迁移。大部分的Hh细胞间信号转导是由转录因子Gli-1调节的，IHh诱导了PSCs细胞核中Gli-1的积聚，表明IHh激活了Gli-1依赖的信号通路。研究表明腺病毒介导的Gli-1的过度表达可阻断由IHh诱导的MT1-MMP在细胞膜上的定位和PSCs的迁移。此外，通过RNA干预减少Gli-1表达可以增强IHh刺激引起的PSCs迁移。提示IHh通过增强MT1-MMP在细胞膜上的定位来促进PSCs的迁移，同时接受Gli-1的负反馈调节。SHh由胰腺癌细胞产生，可以激活静息的PSCs，使其表达Gli-1，并促进细胞迁移[30]。Tsang等[31]研究数据显示，在胰腺纤维化过程中，SHh/GLI1信号通路是PSCs活化和ECM生成不可缺少的因素。大黄酸具有较强的抗纤维化的作用，可以被作为治疗胰腺纤维化的潜在药物。

七、IL-33/ST2信号通路

IL-33是2005年新发现的IL-1家族成员之一，具有致炎和抗炎双重作用，既可作为强烈的Th2细胞诱导剂刺激炎性细胞等产生前炎性因子，又可以作为核因子起抑制转录、缩小促炎信号的作用。这意味着它不仅作为信号因子参与信号通路的转导，还作为核内转录因子参与基因表达的调节[32]。IL-33通过结合其受体复合物发挥它的生物学作用[33]。ST2是IL-1R/TLR(Toll-like receptor)超家族的一员，在2005年Schmitz等通过免疫共沉淀证实IL-33是其配体之前，它一直被认为是孤儿受体。IL-33与胞膜上的L-33RI结合成异二聚体，信号转导至胞内，募集下游信号因子(MyD88、IRAK及TRAF6)并通过下游MAPKK激活NF-kB和MAPK通路，诱导ERK1/2和p38MAPK的活化，同时可通过JNK激活AP-1，发挥其生物效应[34]。该通路与CP关系目前仍处于探索阶段，更多的研究开展在其与AP的关系上。2010年同济大学张恒超等[35]研究证实IL-33在小鼠胰腺炎早期即被激活并发挥类似TNF-α的作用；在小鼠AP模型中阻断IL-1R能减轻胰腺炎损伤和炎症反应。肥大细胞是已知可表达ST2，在人类和小鼠AP模型的早期，肥大细胞脱颗粒释放血清类胰蛋白酶，ST2受体的存在与否与肥大细胞的活化有很大的关系，实验证明基因敲除小鼠肥大细胞脱颗粒作用超过野生小鼠，这导致基因敲除小鼠的血清类胰蛋白酶浓度显著增加，ST2被推测对胰腺炎的严重程度起着关键调节作用[36]。有研究表明[37]，ST2的这一调节作用在AP过程中是一种保护反应，而正是这一保护作用促进了胰腺纤维化，提示它参与到了疾病发展为慢性的过程中。人ST2基因在胰腺中有表达，胰腺肌成纤维细胞、胰腺腺泡和导管上皮细胞也观察到IL-33的表达。PSCs可表达IL-33和ST2，并证实参与了胰腺纤维化和CP的发生发展。从AP到CP再到胰腺癌过程中，IL-33/ST2与多种细胞因子互相作用，一些细胞因子作用于胰腺肌成纤维细胞，通过上调ST2L诱导IL-33生成，产生的IL-33加重纤维化并增强ST2L的表达，来诱导更多的IL-33。此通路贯穿在AP级联瀑布反应、慢性纤维化形成、胰腺癌生长和侵袭等整个胰腺疾病的始终。随着对胰腺疾病发病机制研究的深入，根据不同时期采取相应免疫干预措施，将探索新的靶向治疗方式。

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(本文编辑：屠振兴)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2015.06.020

国家自然科学基金(81300352)

200433 上海，第二军医大学长海医院消化内科

陈洁，Email: jiechen0115@sohu.com

2015-06-05)