病理性瘢痕注射治疗的最新进展

Aurelia Trisliana Perdanasari综述张铮章一新审校

病理性瘢痕注射治疗的最新进展

Aurelia Trisliana Perdanasari综述张铮章一新审校

病理性瘢痕治疗方式多种多样，根据患者的个体情况和医院的资源优势来选择治疗方式已逐渐成为一种趋势。病理性瘢痕局部注射的疗效令人满意，但是否能成为瘢痕疙瘩治疗的最佳选择尚未形成共识。我们回顾了瘢痕注射治疗的相关文献，对每种注射治疗药物的作用机制、优点、相关的不良反应及解决方法进行综述。

增生性瘢痕瘢痕疙瘩瘢痕内注射治疗

瘢痕疙瘩是皮损在愈合后形成的一种过度增生的异常瘢痕组织，向周围正常组织浸润，有时发病原因不明。一般来说，瘢痕疙瘩被认为是由成纤维细胞过度活跃引起的以透明胶原纤维束为特点的伤口异常愈合的结果，然而这种描述的实用性一直备受质疑[1-2]。瘢痕疙瘩会导致外观畸形，产生瘙痒、疼痛，严重者可能产生功能障碍，影响关节运动。目前，瘢痕疙瘩不同治疗方法的疗效评估很困难，主要原因是影响疗效的因素非常多，包括种族、年龄、性别和病变位置等[1-3]。

瘢痕疙瘩的治疗方法很多，但是这些治疗方法联合使用时的实用性和有效性尚不明确。瘢痕疙瘩的治疗方法包括手术治疗和非手术治疗，在许多情况下，非正常肤色、质地和厚度的瘢痕疙瘩可行手术治疗[2]。但是，当患者不适合手术治疗时，局部注射治疗在瘢痕疙瘩的治疗中就成为重要的选择。

病理性瘢痕治疗方式多种多样，根据患者的个体情况和医院的资源优势来选择治疗方式已逐渐成为一种趋势。病理性瘢痕局部注射的疗效令人满意[3]，但是否能成为瘢痕疙瘩治疗的最佳选择尚未形成共识。我们回顾了瘢痕注射治疗的相关文献，对每种注射治疗药物的作用机制、优点、相关的不良反应及解决方法进行综述。

1 瘢痕注射治疗在临床中的应用

1.1 糖皮质激素

自上世纪60年代中期以来，糖皮质激素（通常为曲安耐德）注射就普遍用于治疗病理性瘢痕，目前仍然在瘢痕疙瘩的治疗中具有重要的作用[4-15]。根据病变大小、位置和患者年龄的不同，给药量10～40 mg/mL不等，4～6周注射1次，持续数月或直到瘢痕变平[16-17]，根据瘢痕疙瘩病损的大小和对治疗的反应不同，也可每3～4周注射一次[16-17]。注射深度应在瘢痕组织真皮层内，太浅则会造成表皮层不可逆转的萎缩[14]。

注射曲安耐德可抑制VEGF的表达，抑制成纤维细胞增殖，并诱导瘢痕萎缩，这可能是最主要的作用机制[18]。糖皮质激素可抑制创面的炎症反应，同时还能减少胶原蛋白和黏多糖的合成，抑制纤维母细胞生长，促进胶原蛋白和成纤维细胞退化[19]。曲安耐德已被证实可抑制TGF-β1的表达并诱导成纤维细胞的凋亡[18-19]。

局部曲安耐德注射常用于病理性瘢痕手术切除后的辅助治疗，可复发率平均降低50%。糖皮质激素局部注射的有效率从50%到100%不等。单独注射曲安耐德能使多数患者的病损体积有效减小[16-19]。文献报道每月局部注射曲安耐德后瘢痕体积从（0.73±0.701）mL减少到（0.14±0.302）mL[20-21]。

糖皮质激素局部注射的副作用包括注射时疼痛、皮肤和皮下组织萎缩、类固醇痤疮的发生、毛细血管的扩张、继发性淋巴新生、色素沉着和线性色素脱失（色素脱失可能是永久性的），治疗后复发率较高，达9%～50%[12]。Park等[22]认为解剖位置在面部瘢痕疙瘩的复发中是一个重要因素，口周区域的瘢痕疙瘩复发率最高，可能是因为口周部位的频繁活动导致皮肤张力和创面张力增加。糖皮质激素局部注射更为严重的副作用包括局部皮肤坏死、溃疡形成、库欣综合症等[23]。

糖皮质激素局部注射并发症可以通过调整剂量和联合其他治疗来避免，建议糖皮质激素的剂量为每个部位注射2.5～40 mg[24]。手术切除术中局部注射曲安耐德，之后每周重复注射1次，持续2～5周，之后再每月注射，持续4～6个月，这个治疗方案取得了良好的效果，且复发率和并发症发生率均较低[21]。5-FU联合曲安耐德治疗瘢痕疙瘩的疗效优于曲安耐德单独治疗，可使病变体积平均缩小92%，而类固醇单独治疗使病变体积平均减少73%[13]。糖皮质激素结合其他疗法，如手术、脉冲激光、放射治疗、5-FU、冷冻疗法时，可以取得更好的疗效并降低瘢痕复发率[25-26]。

Camacho-Martinez等[6]将博莱霉素与曲安耐德联合注射，每3个月1次。另外，Martin等[5]将CO2点阵激光、双波长脉冲激光联合曲安耐德治疗瘢痕疙瘩，均得到了非常好的效果，病损变平，瘙痒减轻，仅有轻微的色素沉着。Son等[7]报道，42%的患者在接受578 nm溴化铜激光联合曲安耐德注射治疗后，瘢痕疙瘩体积缩小75%以上。Sadeghinia[9]的研究表明，曲安耐德和5-FU联合治疗可有效减少红斑、瘙痒、瘢痕疙瘩的表面积和高度。此外，Anthony等[11]研究表明，曲安耐德浓度为10 mg/m L时，有着最高的有效率和最低的复发率（10%），其次是40 mg/m L。Park等[4]对瘢痕疙瘩手术切除后进行全厚皮片移植的患者，术后注射糖皮质激素，该方案的成功率达78.5%。Emad等[8]在瘢痕疙瘩手术切除术后进行放射治疗，替代冷冻疗法和曲安耐德注射治疗，但有效率为66.7%。研究表明，瘢痕疙瘩切除术联合皮瓣和类固醇注射取得了87.6%的有效率[10]。

1.2 5-氟尿嘧啶

5-FU是一种嘧啶类似物，通过抑制胸苷酸合成酶来抑制正常的DNA和RNA合成。5-FU可以在不产生坏死的情况下诱导成纤维细胞凋亡，并抑制TGF-β信号通路中Ⅰ型胶原蛋白合成[27]。快速增值及高代谢活性的细胞，比如真皮层内的成纤维细胞，是胶原过度产生的原因，可作为为5-FU作用的靶点[15，27-30]。

1989年后，5-FU已成功应用到瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的治疗中。Kontochristopoulos等[29]对20名患者进行局部注射5-FU（50 mg/m L），每周1次，持续7周，随访12个月。结果显示，85%的患者瘢痕疙瘩体积缩小＞50%。注射6周后组织学检查示胶原纤维数量减少，同心排列的胶原结节退化，增生血管减少，真皮乳头平整，没有任何萎缩迹象，色素减少，ki-67表达减少，治疗后TGF-β表达轻微减少。Haurani等[30]观察5-FU治疗瘢痕疙瘩的疗效，随访1年发现，瘢痕疙瘩的复发率仅为19%。

据报道，5-FU局部注射的并发症包括伤口溃疡、色素沉着、皮肤萎缩、红斑、组织脱落、肿胀、疼痛、蜕皮、毛细管扩张等。但是，这些并发症可迅速消退[27，31]。

为了减少副作用，通常使用低剂量注射。有研究认为低剂量治疗（1.4～3.5 mg/m L）是有效的[32-33]，但大多数研究仍使用高剂量的5-FU疗法（40～50 mg/m L）。Fitzpatrick[28]报道了1 mg/m L曲安耐德联合5-FU的混合注射，可提高疗效并减少注射产生的疼痛。局部联合注射50 mg/m L 5-FU和10 mg/m L曲安耐德或非常低浓度的倍他米松（5.7 mg/m L）有着更好的疗效，包括瘢痕明显变平，瘙痒明显减轻，直径＜2 cm的瘢痕疙瘩病损无复发[27]。

Davison等[13]报道，足够的证据表明5-FU联合曲安耐德注射的疗效优于曲安耐德单独使用。数项研究表明，这种联合治疗引起的皮肤萎缩和毛细管扩张比单独使用曲安耐德更少[16]。此外，5-FU、糖皮质激素、脉冲激光的三联治疗被证实在瘢痕疙瘩的治疗中效果突出。5-FU减少了成纤维细胞的活性，糖皮质激素抑制炎症和成纤维细胞活性，脉冲激光抑制血管新生和血管内皮细胞活性[34]。

1.3 博莱霉素

博莱霉素硫酸盐被认为可以减少胶原蛋白合成，抑制赖氨酸氧化酶继而促进胶原降解。赖氨酸氧化酶被认为是参与胶原蛋白和TGF-β1成熟的一种交联酶，博莱霉素硫酸盐还可诱导成纤维细胞凋亡[35]。博莱霉素是通过抑制DNA、RNA和蛋白质合成以及抑制活性氧的产生，从而阻滞细胞周期[34]。博莱霉素通常用于治疗疣、增生性瘢痕以及瘢痕疙瘩，可通过病灶内局部注射或使用22G针头多点穿刺给药[36]。

Bodokh等[36]对31例瘢痕疙瘩病灶内浸润注射博莱霉素3～5次，1个月内完成治疗，结果84%的病灶变平，瘢痕疙瘩体积和引发的功能障碍显著降低。Espana等[37]通过多个细针穿刺给药，博莱霉素药物浓度为1.5 UI/mL，最大剂量2 mL/cm2，每次治疗最多使用6 mL博莱霉素。随访1年，全部病例（n=13）都有显著疗效，但1～5个疗程后有2例复发。Aggarwal等[38]报道，50个瘢痕疙瘩和肥厚性疤痕瘢痕患者使用同样的多针穿刺给药，大约有66%的病变完全或显著变平，同时瘢痕疙瘩的复发率为14%，而且89%的患者瘙痒症状完全缓解。Saray等[39]评估了15例瘢痕疙瘩内多点喷气式注射博莱霉素的治疗效果，每个病损注射博莱霉素0.1 mL（1.5 UI/mL），73.3%的病例病灶完全变平，6.7%的病例病灶接近完全变平，13.3%的病例中病灶明显变平，6.7%的病例中病灶中度变平。Naeini等[40]报道，使用25G针多点穿刺，每个病损内给药2 mL/cm2，治疗后病损体积缩小88%，面积小于100 mm2。

博莱霉素已被证实的皮肤副作用包括鞭形红斑（搔抓性皮炎）、色素沉着、雷诺氏现象、坏疽、纤维化、中性粒细胞分泌腺的汗腺炎、角质细胞坏死、脱发、水肿、指甲改变和其他多种不良反应[41]。据报道，皮肤毒性通常发生在总剂量为200～300 IU时，肺纤维化发生在剂量超过400 IU时[41]。最常见的并发症是小溃疡和色素沉着，小溃疡一般在10 d内痊愈，色素沉着在1年内基本消退[38-39]。

1.4 干扰素

干扰素是一种具有抗纤维化、抗病毒及抗增殖作用的细胞因子，能抑制Ⅰ型胶原蛋白和Ⅲ型胶原蛋白的合成。IFN-α2还可促进胶原酶的合成[42]。IFN-α2b已被证实可以通过抑制细胞增殖和TGF-β的表达，来阻止增生性瘢痕以及瘢痕疙瘩的发生，且不会引起肌成纤维细胞的凋亡[42]。然而，由于血液循环中的诸如TGF-β或N-甲基组胺等促纤维化因子的增加，使得病灶内局部治疗的疗效受限[43]。有研究提出IFN-α2b具有抗增殖性，从而可直接或通过拮抗TGF-β和组胺来改善真皮的纤维化[43]。

通过病灶内注射IFN-α2b（150万IU，每天2次，持续4 d以上），9 d便可使瘢痕疙瘩减小50%，且明显比病灶内注射糖皮质激素更为有效[44]。此外，Larrabee等[45]研究认为，每周皮内注射0.05 mg的IFN-c，持续10周，安全有效（近50%受试者获得了大于50%的改善），最终使瘢痕疙瘩一定程度地缩小并软化。Berman等[46]的研究显示，复发率方面，瘢痕疙瘩手术联合曲安奈德注射（58.5%）以及仅手术切除（51.2%）均高于局部注射IFN-α2b（18.7%）。Conejo-Mir等[47]进行的非对照性临床试验中，30名患者接受了CO2激光切除瘢痕，并于病灶内INF-α2bz注射治疗，长期随访显示治疗成功率为66%。

上述治疗的疗效因人而异，而且也可能出现全身性副作用，包括流感样症状和其他不适，如注射处疼痛、局部红斑、水肿等[17]。Davison等[13]的前瞻性对照临床试验显示，瘢痕疙瘩切除术后联合IFN-α2b注射治疗，对于瘢痕疙瘩无效。受试者中，IFN-α2b组（n=13）中的7人以及曲安奈德组（n=26）中的4人出现了复发。A l-Khawajah[48]也曾报道有2名患者出现严重的全身反应，如发热、头痛、关节痛、乏力、寒战和意识障碍等，而其余的患者或多或少出现了轻微的流感样症状，由此考虑局部注射干扰素是种有一定风险的方法。

治疗前服用500 mg对乙酰氨基酚可预防流感样症状[49]。术后干扰素注射的推荐剂量是1 000 000 IU/cm2，术后立即注射给药，术后1～2周再注射1次[50]。IFN-α2b联合其他治疗，例如曲安奈德局部注射和CO2激光治疗，可降低复发率，并达到良好的预后[35，47]。

1.5 冷冻治疗

冷冻治疗常用于瘢痕疙瘩的单一治疗或联合曲安奈德局部注射治疗。Layton等[51]进行的随机临床试验中，血供丰富的病灶对冷冻治疗较为明显，但效果仅限于小面积病灶。组织学上，病灶内冷冻治疗虽可使胶原蛋白的结构和排列恢复正常，但也可能导致肌成纤维细胞和肥大细胞减少[52]。该方法可大幅缓解临床症状[52]。

2004年，Zouboulis等[53]介绍了一种对于增生性瘢痕和瘢痕疙瘩都有效的病灶内消融针设备，可使瘢痕平均缩小51%，此外主观（疼痛、瘙痒）和客观（硬度、色泽）症状的预后评分都有明显改善。这一方法对于治疗较深处的瘢痕及较大的瘢痕疙瘩有着更好的疗效[15]。另一项研究显示，经过单次冰冻治疗后，耳部瘢痕疙瘩以及肩背部、胸部的瘢痕疙瘩缩小量分别达到70%及60%[54]。

针对上述研究结果的差异，我们应当进行更为深入的基础研究予以解释。目前尚没有关于瘢痕治疗后出现恶化或感染的病例，仅有少数色素减退的报道[51-54]。这一技术的无效率低于3%。这类技术可视为极有前景的瘢痕减容的备选方案[54]。1.6维拉帕米

维拉帕米是苯基烷胺类钙通道阻滞抗心律失常药，通过改变成纤维细胞形态（从梭形到球形），诱导胶原酶原表达，增加胶原酶，抑制细胞外基质，包括胶原蛋白、黏多糖和纤连蛋白的合成和分泌[55]。瘢痕疙瘩的成纤维细胞中，白介素和VEGF表达增加，导致基质异常和细胞增殖[56-58]。在细胞培养中，观察到维拉帕米降低了瘢痕疙瘩中成纤维母细胞的IL-6水平和VEGF的产生，这意味着细胞增殖的减少，细胞凋亡的增加，核心蛋白聚糖表达的增加，这会抑制成纤维细胞的增殖和迁移[56]。核心蛋白聚糖可能少量存在于增生性瘢痕和瘢痕疙瘩中。当联合病灶内注射曲安耐德时，维拉帕米被证实能在动物模型中增加核心蛋白聚糖的表达[59]。

Lawrence[58]将瘢痕疙瘩切除后加压包扎，并联合病灶内注射维拉帕米，28个月随访期内瘢痕疙瘩复发后体积比治疗前平均减少55%。D'Andrea等[59]发现维拉帕米作为辅助治疗有助于减少瘢痕疙瘩手术切除后复发率和局部硅胶的应用量。研究表明，病灶内维拉帕米与病灶内曲安奈德注射在瘢痕疙瘩的治疗中有相似的结果，病灶内注射皮质激素可快速实现这些效果，但其不良反应发生率高于维拉帕米[60]。

2 未来的治疗方向

2.1 白细胞介素-10

IL-10是一种细胞因子，能减少炎症反应。无瘢痕愈合的研究中，IL-10是必要的，其抗炎作用是通过减少促炎因子IL-6和IL-8发挥作用的[61]。

IL-10的缺失导致了炎症反应恶化和异常的胶原蛋白沉积。成年小鼠创面愈合实验显示，与对照组相比，受伤前48 h注射IL-10组，炎症和促炎介质减少，3周后，伤口炎症减少，皮肤结构正常，没有异常的胶原蛋白沉积[62]。

2.2 A型肉毒毒素

A型肉毒毒素（BTX-A）是一种强效神经毒素，来自肉毒梭状芽胞杆菌，肉毒杆菌通过抑制神经肌肉接头处的乙酰胆碱释放，导致横纹肌松弛性麻痹。BTX-A广泛应用于上面部年轻化的治疗[63]，可使局部肌肉麻痹，减少肌肉牵拉引起的皮肤张力，从而减少微小创伤和随后的炎症反应[64]。其可在愈合过程中减少张力，在成纤维细胞增殖和细胞凋亡之间建立平衡，对于术后瘢痕的外观改善可能是一种新的治疗选择。

Gassner等[65]证明，BTX-A注入创面邻近的肌肉组织，导致伤口愈合增强，形成的瘢痕不明显。细胞周期分布的测量表明，与对照组（36%）相比，大量的成纤维细胞（64%）处于非增生阶段（G0和G1期）[66]。另一项前瞻性的非对照研究，评估了24G针注射BTA治疗耳部瘢痕疙瘩的效果[67]。每个人每个月注射3次，将70～140 IUs的肉毒素注入12个耳部瘢痕疙瘩病灶。1年随访显示，3个患者结果甚佳，5个患者恢复较好，4个患者恢复一般，不存在治疗失败或复发的迹象。研究证实了A型肉毒毒素可减少瘢痕疙瘩成纤维细胞中TGF-β1的表达[67]。TGF-β1是瘢痕疙瘩病理过程中的主要调控因子，并与瘢痕组织基质过度沉积和纤维化有关[68]。Xiao等[69]的研究显示，19个病例每个疗程使用BTX-A 2.5 IU/cm3（不超过100 IU/人），注射间隔为1个月。在治疗后6个月，所有患者红斑、瘙痒感、瘢痕质地均有所改善。Haubner等[70]在细胞培养模型中，将BTX-A与特定患者的瘢痕疙瘩成纤维细胞进行共培养，以确定BTX-A在细胞增殖和细胞因子如IL-6、VEGF和TGF-β表达方面的作用。结果显示，上述指标中没有一个受到影响[70]。BTX-A还有镇痛的属性，机制尚未完全清楚[71]。

关于这种治疗的严重不良反应尚无报道。BTX-A似乎是一个安全有效的潜在的治疗选择，BTX-A可通过影响细胞凋亡和增殖，达到预防和治疗瘢痕疙瘩的目的。

3 展望

瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的治疗方法众多，局部注射已显示了较好的治疗效果，但目前尚没有能永久治疗增生性瘢痕或瘢痕疙瘩的方案。最新的研究将各种传统疗法和尚在开发的新的治疗方式相结合，可能会为瘢痕的治疗提供新的途径。未来仍需要进一步的研究来阐明瘢痕形成的机制和提供更多的技术，以有效地预防和治疗病理性瘢痕。

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Research Progress of Intralesional Injection for the Treatment of Pathological Scars

Aurelia Trisliana Perdanasari, ZHANG Zheng,ZHANG Yixin.
Department of Plastic and Reconstructive Surgery,Shanghai Ninth People's Hospital, Shanghai Jiaotong University School of Medicine,Shanghai 200011,China.Corresponding author:ZHANG Yixin(E-mail: zhangyixin6688@163.com).

【Summary】Intralesional injection treatments have demonstrated some promising results over the years,including improvements in both function and aesthetics.Trends continue to evolve because many viable options exist for the treatment of pathological scarring,depending on the characteristics of the individual and institutional preferences.However,there is still no consensus regarding which intralesional injection techniques are optimal for keloid treatment.In this paper,according to the latest literature available on the subject,the mechanism of each treatment,their benefits and associated adverse reactions,and possible strategies to address adverse reactions were reviewed.

Hypertrophic scars;Keloid;Intralesional injection therapy

R619+.6

B

1673－0364（2015）03－0216－05

10.3969/j.issn.1673-0364.2015.03.028

2015年1月17日；

2015年3月20日）

200011上海市上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科。

章一新（E-mail：zhangyixin6688@163.com）。