囊内注射博莱霉素在治疗囊性颅咽管瘤中的价值及前景＊

符 巍 综述，霍 钢审校

（重庆医科大学附属第一医院神经外科 400016）

颅咽管瘤是鞍区常见的先天性良性肿瘤，由原始胚胎上皮细胞残余组织发生。传统的手术切除被认为是治疗此类疾病的首选，但因颅咽管瘤所处的解剖位置特殊，积极手术导致重要结构损伤的风险较大，即使能达到完全切除，术后也易复发，因此此类肿瘤的治疗一直是困扰神经外科医师的一大难题。多年来，囊内注射博莱霉素治疗手术全切除难度大的巨大囊性颅咽管瘤取得了较好的疗效，降低了该类患者的手术并发症及复发率。研究发现该治疗方法能控制不宜行放射治疗的患儿的肿瘤生长，延长寿命，为后续的手术治疗争取时机。

1 囊性颅咽管瘤的治疗原则及现状

颅咽管瘤的治疗原则是最大程度的控制肿瘤的生长，降低远期并发症。年龄、肿瘤大小、肿瘤囊性与实性的关系、肿瘤与周围组织的关系等因素决定了针对不同的患者应当采取个体化治疗方案。在Fahlbusch 关于成人颅咽管瘤的研究中发现囊性颅咽管瘤占全部颅咽管瘤的比例为17%，而在Bartels 的研究中发现12岁以下的儿童患者中颅咽管瘤50%左右为囊性［1］。

至今，国际上大部分神经外科医师及学者将直接手术切除作为治疗囊性颅咽管瘤的首选方案。研究表明即使能够达到完全切除，但若不辅以其他治疗，肿瘤的复发率仍可高达50%［2-3］，而部分切除后的复发率更高达70%［4-5］。即使是经验丰富的神经外科医师，在手术切除颅咽管瘤的过程中仍可因手术操作而引起严重的并发症［6-11］。尤其是对于儿童和肿瘤体积巨大且已经出现明显下丘脑功能障碍的患者，直接手术的风险成倍增加，手术所致的重要组织结构的损伤更是难以控制。因此，许多神经外科医师开始寻求更多元化的、相对保守的治疗方案。

2 博莱霉素的生物学效应及毒性

博莱霉素是一种由轮枝链霉菌产生的抗菌药物，它能有效地与肿瘤细胞的DNA结合引起核酸链断裂起到抑制肿瘤细胞生长的作用。有研究证实以鳞状细胞为主的肿瘤对博莱霉素非常敏感，而颅咽管瘤起源于原始的鳞状上皮细胞，因此选择博莱霉素来治疗囊性颅咽管瘤。但博莱霉素对中枢神经系统的脑组织、神经及血管均有不同程度的毒性，在使用博莱霉素治疗囊性颅咽管瘤的过程中最常见的不良反应为头痛及一过性的发热，较严重的不良反应为下丘脑损伤、精神改变、性格改变、垂体功能减退、视觉障碍，甚至出现过水肿、失明、偏瘫及血管损伤［6］。引起上述并发症的原因主要是博莱霉素泄露至蛛网膜下腔导致药物在脑内扩散，因此在注射博莱霉素之前务必要通过水密实验及头颅CT检查确定无对比剂泄露。从不同患者使用博莱霉素治疗的经验看，抑制颅咽管瘤细胞生长的效果与其博莱霉素药物剂量的大小并无线性关系，而是取决于肿瘤囊壁的厚度。

2.1 Ommaya 囊在治疗囊性颅咽管瘤中的应用 Omma y a 囊是Ommaya 在1963年发明出来的一种脑室外引流装置，由安置在头皮下的一个扁平状的储液器和一根插入侧脑室前脚的引流管连接而成。此装置在最初的时候用来向脑室内注入药物治疗脑膜炎。后来在各国医师的探讨和尝试下逐渐应用于脑膜炎、脑肿瘤以及脑出血等疾病的治疗。自1985年Takahashi 首次通过Ommaya 囊使用博莱霉素囊内注射治疗颅咽管瘤至今，许多国内外医师也陆续使用此治疗方式来治疗颅咽管瘤［12-13］，在接受治疗的这些患者中有初次发现肿瘤即使用博莱霉素作为首选治疗的病例，亦有因手术切除后复发而选择博莱霉素治疗的病例。在安置Ommaya 囊前先用立体定向显微外科技术定位好肿瘤的位置，以此位置为中心做一长约4 cm左右的切口，常规切开皮肤、皮下组织、钻孔及止血，“十”字行切口硬脑膜。用直径为3.5 mm的穿刺针缓慢刺入侧脑室，退出针芯见清亮脑脊液流出后，再深入穿过室间孔进入肿瘤囊内，此时有囊壁穿破的落空感，退出针芯后见燃油样黄色或黄绿色液体流出。然后将Ommaya 囊的引流管置入肿瘤囊内，储液器于头皮下妥善固定，严密缝合头皮后术闭。1 周后行头颅CT检查确定无对比剂泄漏后，即开始向囊内注射博莱霉素进行治疗［14-17］。

2.2 博莱霉素治疗囊性颅咽管瘤的疗效 在Takahashi 等［18］的11例儿童患者的随访过程中，发现使用博莱霉素治疗后有7 位患者恢复良好，能够正常的生活及学习，无肿瘤复发迹象，无明显的严重并发症。而在Mettolese 等［19］观察的24例使用博莱霉素治疗的患者中，有17例患者经博莱霉素治疗后，没有再行远期的手术及放射治疗，也未发现肿瘤复发及进展，剩余的7例患者经博莱霉素治疗后肿瘤体积缩小，在接受后续的手术切除治疗后，有2例患者因下丘脑-垂体功能减退而死亡。他认为博莱霉素能有效的降低手术风险并改善临床症状，而且用博莱霉素单独治疗或经此治疗后再行手术治疗的患者比直接采取显微外科手术治疗的患者有更高的生活质量。Hukin等［13］统计的17例博莱霉素治疗的患者当中，仅有1例患者肿瘤无明显缩小，但此患者在随访的2.8年中肿瘤仍无明显增大迹象，8例患者单独采用博莱霉素治疗后效果良好，未再行后续的手术及放射治疗。这些临床证据表明博莱霉素囊内注射治疗囊性颅咽管瘤疗效肯定。

3 囊内注射博莱霉素和直接手术治疗之间的选择

目前认为手术仍是治疗囊性颅咽管的首选方案，但传统手术治疗囊性颅咽管瘤的复发率仍较高、术后出现并发症的概率也较大。在Clark 等［20］的报道中102例采用手术切除治疗囊性颅咽管瘤的病例，在行肿瘤全切术的患者当中有35%术后肿瘤复发，而在行肿瘤部分切除术的患者当中则有65%术后肿瘤复发。此外在Clark 等［21］的另外1 篇关于540例采用手术治疗颅咽管瘤的研究中，发现积极手术所引起的内分泌异常（28%）、神经功能障碍（12%）、以及视力下降（6%）的病例亦较多。

神经外科医师需要根据每位囊性颅咽管瘤患者的具体病情来选择最合理的治疗方案。根据相关临床研究可总结出以下经验：对于体积较小（直径小于2 cm）的肿瘤，未明显侵犯下丘脑、脑干及颈内动脉的肿瘤及以实性为主的囊实性颅咽管瘤的患者，直接的手术切除仍应该作为首选的治疗方案。术后通过对患者意识、电解质、血尿渗透压及激素水平的严密监测和针对性治疗，可使患者的生存期延长。而对于肿瘤体积较大（直径大于5 cm），多囊性肿瘤，明显侵犯下丘脑、向脑室系统生长的巨大囊性颅咽管瘤，直接手术切除的难度及风险是较大，且术后发生下丘脑功能障碍、血管损伤和无菌性脑膜炎的概率较高。使用Ommaya 囊每天抽取少量的囊内液后注入等量的博莱霉素（3～5 mg）使肿瘤体积缓慢缩小，能避免积极手术所致的各种并发症，提高生活质量，延长生存期。

临床研究已证实博莱霉素在治疗囊性颅咽管瘤中的良好疗效，且相对于积极的手术治疗和放射治疗，博莱霉素具有自己独特的优势：（1）对于年龄较小不宜行放疗的患者，囊内注射博莱霉素有良好的疗效和安全性，部分患者经此治疗后20年内未见肿瘤复发［18］，即使复发也可为患者进行后续手术治疗或放疗争取了时间；（2）博莱霉素对下丘脑、垂体、脑血管及脑干的损伤概率要明显低于直接手术所致上述重要组织结构的损伤概率，在Takahashi 等［18］研究中的11例患儿均未出现上述重要结构的损伤，而在Hukin 等［13］统计的17例博莱霉素治疗的患者当中有8例临床症状好转甚至消失，作者认为对于体积较大（直径大于5 cm）、占位效应明显的囊性颅咽管瘤，分次进行囊内注射可使肿瘤体积逐步缩小，除了同样能缓解占位效应外还能避免手术切除后压力骤减所致的血管和脑组织的损伤；（3）相对于手术切除，囊内注射博莱霉素操作流程简单，能反复进行注射治疗，即使是对于复发的肿瘤，也比多次手术治疗更少引起重要组织结构的损伤。

然而，此治疗方案仍然存在着一定的局限性：（1）博莱霉素不能有效的抑制实性部分的肿瘤细胞生长，Park 等［22］报道了10例博莱霉素治疗颅咽管瘤的患者结果发现博莱霉素对肿瘤的实性部分无显著抑制作用；（2）博莱霉素具有明确的神经毒性，在治疗颅咽管瘤过程中同样存在一定的风险，倘若在治疗过程中药物漏致蛛网膜下腔将引起严重的并发症，即使在注射药物前经水密实验确认无对比剂外泄，在治疗过程中肿瘤体积的改变及导管位置的变化仍可能会引起药物扩散；（3）不同患者对博莱霉素的耐受及敏感度有差异，不同学者专家对不同患者治疗采用的起始剂量、治疗周期及最大剂量不一致。所以此药物针对颅咽管瘤无权威的治疗指南可循。

4 展望与小结

囊内注射博莱霉素治疗巨大囊性颅咽管瘤是有很大的前景和价值的，是治疗囊性颅咽管瘤十分有效的一种治疗方案。既能单独使用避免严重的手术并发症，又能作为手术的辅助治疗方案。但是因为涉及此治疗方式的实际病例数仍偏少，且至今仍缺乏系统的有力的临床随机对照实验作为参考和支持，所以目前博莱霉素在颅咽管瘤的治疗方案中仍未确立真正的地位。另外，对于安置Ommaya 囊的手术技巧仍需进一步探讨。面对直径在2～5 cm大小的肿瘤，在安置过程中是否需要置换出部分肿瘤囊液，而面对直径大于5 cm的肿瘤释放囊液的频率和速度是多少等。在治疗过程中如何更好的防止因为肿瘤体积的缩小和引流管位置的改变导致药物渗漏至肿瘤外。上述问题都需要更多的临床病例来研究使方法得以改善。

囊内注射博莱霉素能够有效的控制囊性颅咽管瘤的生长，甚至可以使肿瘤其完全消退，能避免积极手术所致的严重并发症，也能延长儿童患者的存活时间，为将来择期手术切除及放疗提供争取时机。

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