齐拉西酮联合丙戊酸钠对单用丙戊酸钠疗效欠佳的双相障碍躁狂患者的治疗效果观察

2014-12-31闻荣海刘史

中国当代医药 2014年34期

闻荣海+刘史

[摘要] 目的探讨齐拉西酮或奥氮平联合丙戊酸钠对单用丙戊酸钠疗效欠佳的双相障碍躁狂/混合发作患者的治疗效果和安全性。方法将64例经丙戊酸钠单药治疗疗效欠佳的双相障碍Ⅰ型躁狂/混合患者随机分为对照组（n=32）和研究组（n=32），对照组添加奥氮平，研究组添加齐拉西酮，治疗6周，分别用杨氏躁狂量表（YMRS）、临床整体印象疾病严重程度量表-双相障碍版（CGI-BP）、蒙哥马利抑郁量表（MADRS）、阳性和阴性症状量表（PANSS）评价疗效，用副反应量表（TESS）评价不良反应。结果治疗6周后，两组的YMRS、CGI-BP、MADRS和PANSS评分均有显著改变，第1、3、6周末，对照组YMRS的平均减分率分别为26.7%，45.8%、60.5%，研究组分别为27.0%、42.4%、57.6%，两组YMRS评分的变化差异有统计学意义（P<0.05或P<0.01）；基线后，两组的YMRS、CGI-BP、MADRS、PANSS评分的变化差异无统计学意义（P>0.05）。研究组缓解率和有效率分别为68.8%和21.9%，对照组分别为71.8%和21.9%，两组疗效比较，差异无统计学意义（P>0.05）。两组不良反应发生率比较，差异有统计学意义（P<0.01）。对照组有明显的食欲和体重增加（43.8%，+4.34 kg，P<0.01），研究组却没有变化。结论齐拉西酮可提高丙戊酸钠对双相障碍Ⅰ型躁狂/混合发作的疗效，对肥胖患者特别适用，治疗成功的关键是掌握齐拉西酮的应用策略。

[关键词] 齐拉西酮；丙戊酸钠；疗效欠佳；联合治疗；双相障碍躁狂/混合发作

[中图分类号] R971+.4 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2014）12（a）-0083-04

双相障碍躁狂/混合发作一般采用单用心境稳定剂或非经典抗精神病药（AAP）治疗即可，病情较重或疗效不好常需要联用AAP[1]，早年阿立哌唑联合丙戊酸或锂盐治疗对单用丙戊酸或锂盐疗效不佳的双相障碍躁狂/混合发作患者的研究取得了正性结果[2]。近几年的研究表明，双相障碍患者中代谢紊乱的发病率都较高，其中的主要原因是由于抗精神病药的应用[3]，阿立哌唑和齐拉西酮对代谢和体重的影响都较小，与心境稳定剂联合治疗双相障碍可提高疗效，不引起代谢和体重的改变[4-5]，但齐拉西酮联合心境稳定剂治疗躁狂发作的研究结果却不一致[6-7]。本试验通过齐拉西酮或奥氮平联合心境稳定剂对躁狂/混合发作的治疗结果比较，进一步探讨相关方面的问题。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2012年6月～2013年4月在本院住院的Ⅰ型双相障碍障碍患者，入组标准：①符合《精神疾病诊断和统计手册》第四版（DSM-Ⅳ）Ⅰ型双相障碍的诊断标准，属于躁狂/混合型发作（伴有或不伴有精神症状），至少有一次躁狂/混合发作病史并使用过心境稳定剂或抗精神病药治疗；②单用丙戊酸钠已2周且达靶浓度（50～125 mg/L）但疗效不佳，杨氏躁狂评价量表（YMRS）总评分≥16分，减分率≤25%[2]；③年龄18～60岁；④未合并抗精神病药；⑤获得患者或家属知情同意。排除标准：①严重躯体性疾病；②妊娠和哺乳；③酒和药物依赖；④有躁狂发作药物治疗无效的病史；⑤快速循环型。经筛选，将符合条件的64例研究对象随机分为对照组和研究组各32例，对照组男18例，女14例，平均年龄（36.7±6.5）岁，躁狂发作型22例，混合发作型10例，有精神症状表现10例；丙戊酸钠浓度为（73.0±21.2） mg/L，剂量为（1156.0±307.9） mg。研究组男22例，女10例，平均年龄（37.2±7.1）岁，躁狂发作型19例，混合发作型13例，有精神症状表现8例；丙戊酸钠浓度为（72.3±22.8） mg/L，剂量为（1112.0±320.2） mg。两组患者的性别、年龄、丙戊酸钠浓度及剂量等资料差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

对照组加服奥氮平（商品名：欧兰宁，规格5 mg，江苏豪森药业股份有限公司）10～15 mg/d，1次/d，剂量从10 mg/d开始。研究组加服齐拉西酮（商品名：思贝格，规格20 mg，江苏恩华药业股份有限公司）120～160 mg/d，与食物同服，2次/d，第1天剂量为80 mg/d，第3天添加至120～160 mg/d，根据病情和耐受性可调整丙戊酸钠剂量。

1.3 疗效和安全性评价

治疗前和治疗第1、3、6周末用YMRS评价主要疗效，其中YMRS总分≤12分为缓解，YMRS减分率≥50%为有效，≥25%为起效，<25%为无效[2]。量表评分由3名经过培训合格的主治医师完成（kappa>0.8），同时进行血常规、尿常规、肝肾功能检查和心电图检查。治疗前后用临床整体印象疾病严重程度量表-双相障碍版（CGI-BP）、蒙哥马利抑郁量表（MADRS）、阳性和阴性症状量表（PANSS）评价次要疗效，用副反应系统量表（TESS）评定治疗期间发生的不良反应。

1.4 统计学方法

应用SPSS 17.0统计学软件分析数据，计量资料采用t检验或配对t检验，计数资料采用χ2检验，用末次数据结转法补充缺失数据，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗后两组丙戊酸钠浓度及剂量的比较

对照组和研究组各有1例因不良反应退出研究，治疗结束时，对照组丙戊酸钠的浓度为（69.2±23.4） mg/L、剂量为（1052.0±313.2） mg，研究组丙戊酸钠的浓度为（68.4±21.4） mg/L、剂量为（1080.0±301.6） mg，两组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

2.2 两组各量表评分变化的比较endprint

治疗6周后，两组的YMRS、CGI-BP、MADRS和PANSS评分均有显著改变，第1、3、6周末，对照组YMRS的平均减分率分别为26.7%，45.8%、60.5%，研究组分别为27.0%、42.4%、57.6%，两组YMRS评分的变化差异有统计学意义（P<0.05或P<0.01），可见两组均可于1周末起效。组间比较：基线后，两组的YMRS、CGI-BP、MADRS、PANSS评分的变化差异无统计学意义（P>0.05）（表1）。

2.3 两组主要疗效的比较

6周末，对照组缓解率为71.8%（23/32），有效率为21.9%（7/32），无效率为6.3%（2/32）；研究组缓解率为68.8%（22/32），有效率为21.9%（7/32），无效率为9.4%（3/32）；两组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

2.4 不良反应及耐受性

研究期间，两组的血常规、尿常规和肝肾功能检查无显著改变，对照组出现T波改变1例、心动过速1例，研究组出现T波改变2例、心动过速2例。对照组发生的主要不良反应为嗜睡10例、头痛5例、锥体外系反应2例、口干8例、便秘4例、食欲及超过7%的体重增加14例，不良反应发生率为84.4%（27/32）；研究组发生的主要不良反应为嗜睡6例、头痛4例、焦虑3例、锥体外系反应2例、口干1例、便秘1例，不良反应发生率为50.0%（16/32）；两组不良反应发生率比较，差异有统计学意义（χ2=8.576，P<0.01）。对照组的体重自（60.8±12.4） kg明显升高了（4.34±3.45） kg（t=7.120，P<0.01）；研究组没有发生食欲和有临床意义的体重增加，体重[（59.7±11.8） kg]升高甚微[（0.03±1.03） kg]，（t=0.171，P>0.05）。

3 讨论

本研究表明，奥氮平或齐拉西酮联合丙戊酸钠对单用丙戊酸钠疗效不佳的患者都有明显改善，起效也较快，两种方法的有效率和缓解率差异无统计学意义，而且所得结果均为缓解率大于有效率，与以往研究一致。缓解率高于有效率的原因可能是入组对象的基线分较低，联合奥氮平或齐拉西酮治疗后，使代表相对有效性的有效率较低，而代表绝对有效性的缓解率较高[2]。而急性发作由于基线分较高（YMRS≥30分），治疗后往往有效率高于缓解率[7-8]。

联合奥氮平和齐拉西酮对双相障碍混合发作的抑郁症状也有作用[7，9]，研究也证明MADRS得分有明显下降。

心境稳定剂与AAP联用对于双相障碍维持治疗的研究都取得了一致的结果[4]，但对急性发作的研究结果却不一致，其中较明显的是心境稳定剂与齐拉西酮的联合研究，究其原因，主要是齐拉西酮递增剂量的速度和剂量大小[7]，其次是病情严重程度。最新研究指出，抗精神病药对双相障碍躁狂的快速起效是因为对多巴胺D2受体的阻断和随之而下调的花生四烯酸级联反应而引起[10]，因此，对急性或较严重躁狂发作疗效最好的是对D2受体阻断力最强的氟哌啶醇，相反，对多巴胺功能具有活化作用的齐拉西酮疗效就较差[11]，只有在1周内迅速提升至最佳剂量（120 mg/d）以上，使D2受体的阻断作用迅速占优势，才能使其发挥更好的作用[7，12]，说明急性治疗期，病情严重程度对齐拉西酮联合治疗的有效性也有影响[13]，齐拉西酮联合治疗在维持治疗期的有效性也可说明这一点，因为进入维持治疗期或因疗效不佳换药治疗时YMRS基线分值较急性期低，故疗效较好[14-15]。一项多中心的开放研究表明，齐拉西酮可以取代奥氮平联合心境稳定剂治疗疗效欠佳的双相障碍患者[16]。总之，本研究之所以取得正性结果，是因为齐拉西酮的应用恰当，且入组患者病情为轻中度，其中前者最重要。

两种治疗方法的最主要区别是丙戊酸钠联合奥氮平出现食欲体重的显著增加，而联合齐拉西酮却对此几无影响，在非经典抗精神病药中，奥氮平对体重的影响最明显，其次为利培酮、喹硫平，齐拉西酮对代谢的影响近乎中性[17]。该结果与其他研究基本一致，有益于肥胖患者的用药选择。

因本研究为开放性，未设立安慰剂对照，病情缓解标准与国际双相障碍学会推荐（YMRS≤8分）的要宽松[7]，且样本量较小，因此对结果的应用仍需进一步研究。

[参考文献]

[1] Nivoli AM，Murru A，Goikolea JM，et al.New treatment guidelines for acute bipolar mania： a critical review[J].J Affect Disord，2012，140（2）：125-141.

[2] Vieta E，T′joen C，McQuade RD，et al.Efficacy of adjunctive aripiprazole to either valproate or lithium in bipolar mania patients partially nonresponsive to valproate/lithium monotherapy： a placebo-controlled study[J].Am J Psychiatry，2008，165（10）：1316-1325.

[3] Vancampfort D，Vansteelandt K，Correll CU，et al.Metabolic syndrome and metabolic abnormalities in bipolar disorder：a meta-analysis of prevalence rates and moderators[J].Am J Psychiatry，2013，170（3）：265-274.

[4] Buoli M，Serati M，Altamura AC.Is the combination of a mood stabilizer plus an antipsychotic more effective than mono-therapies in long-term treatment of bipolar disorder？ A systematic review[J].J Affect Disord，2014，152-154：12-18.endprint

[5] Kemp DE，Karayal ON，Calabrese JR，et al.Ziprasidone with adjunctive mood stabilizer in the maintenance treatment of bipolar I disorder： long-term changes in weight and metabolic profiles[J].Eur Neuropsychopharmacol，2012，22（2）：123-131.

[6] Sachs GS，Vanderburg DG，Karayal ON，et al.Adjunctive oral ziprasidone in patients with acute mania treated with lithium or divalproex，part 1： results of a randomized，double-blind，placebo-controlled trial[J].J Clin Psychiatry，2012，73（11）：1412-1419.

[7] Woo YS，Bahk WM，Jo SH，et al.Effect of initial ziprasidone dose on treatment outcome of korean patients with acute manic or mixed episodes[J].Psychiatry Investig，2011， 8（3）：207-213.

[8] Jeong HG，Lee MS，Ko YH，et al.Combination treatment with aripiprazole and valproic acid for acute mania： an 8-week，single-blind，randomized controlled trial[J].Clin Neuropharmacol，2012，35（3）：97-102.

[9] Houston JP，Tohen M，Degenhardt EK，et al.Olanzapine-divalproex combination versus divalproex monotherapy in the treatment of bipolar mixed episodes： a double-blind，placebo-controlled study[J].J Clin Psychiatry，2009，70（11）：1540-1547.

[10] Rapoport SI，Basselin M，Kim HW，et al.Bipolar disorder and mechanisms of action of mood stabilizers[J].Brain Res Rev，2009，61（2）：185-209.

[11] Cipriani A，Barbui C，Salanti G，et al.Comparative efficacy and acceptability of antimanic drugs in acute mania： a multiple-treatments meta-analysis[J] Lancet，2011，378（9799）：1306-1315.

[12] Citrome L.Using oral ziprasidone effectively： the food effect and dose-response[J].Adv Ther，2009，26（8）：739-748.

[13] Sachs GS，Vanderburg DG，Edman S，et al.Adjunctive oral ziprasidone in patients with acute mania treated with lithium or divalproex，part 2：influence of protocol-specific eligibility criteria on signal detection[J].J Clin Psychiatry，2012，73（11）：1420-1425.

[14] Bowden CL.The role of ziprasidone in adjunctive use with lithium or valproate in maintenance treatment of bipolar disorder[J].Neuropsychiatr Dis Treat，2011，7（1）：87-92.

[15] Bowden CL，Vieta E，Ice KS，et al.Ziprasidone plus a mood stabilizer in subjects with bipolar I disorder：a 6-month，randomized，placebo-controlled，double-blind trial[J].J Clin Psychiatry，2010，71（2）：130-137.

[16] Lee HB，Yoon BH，Kwon YJ，et al.The efficacy and safety of switching to ziprasidone from olanzapine in patients with bipolar I disorder： an 8-week，multicenter，open-label study[J].Clin Drug Investig，2013，33（10）：743-753.

[17] Chang SC，Lu ML.Metabolic and cardiovascular adverse effects associated with treatment with antipsychotic drugs[J].J Exp Clin Med，2012，4（2）：103-107.

（收稿日期：2014-08-25 本文编辑：郭静娟）endprint

[7] Woo YS，Bahk WM，Jo SH，et al.Effect of initial ziprasidone dose on treatment outcome of korean patients with acute manic or mixed episodes[J].Psychiatry Investig，2011， 8（3）：207-213.

[10] Rapoport SI，Basselin M，Kim HW，et al.Bipolar disorder and mechanisms of action of mood stabilizers[J].Brain Res Rev，2009，61（2）：185-209.

[12] Citrome L.Using oral ziprasidone effectively： the food effect and dose-response[J].Adv Ther，2009，26（8）：739-748.

[14] Bowden CL.The role of ziprasidone in adjunctive use with lithium or valproate in maintenance treatment of bipolar disorder[J].Neuropsychiatr Dis Treat，2011，7（1）：87-92.

[17] Chang SC，Lu ML.Metabolic and cardiovascular adverse effects associated with treatment with antipsychotic drugs[J].J Exp Clin Med，2012，4（2）：103-107.

（收稿日期：2014-08-25 本文编辑：郭静娟）endprint

[7] Woo YS，Bahk WM，Jo SH，et al.Effect of initial ziprasidone dose on treatment outcome of korean patients with acute manic or mixed episodes[J].Psychiatry Investig，2011， 8（3）：207-213.

[10] Rapoport SI，Basselin M，Kim HW，et al.Bipolar disorder and mechanisms of action of mood stabilizers[J].Brain Res Rev，2009，61（2）：185-209.

[12] Citrome L.Using oral ziprasidone effectively： the food effect and dose-response[J].Adv Ther，2009，26（8）：739-748.

[14] Bowden CL.The role of ziprasidone in adjunctive use with lithium or valproate in maintenance treatment of bipolar disorder[J].Neuropsychiatr Dis Treat，2011，7（1）：87-92.

[17] Chang SC，Lu ML.Metabolic and cardiovascular adverse effects associated with treatment with antipsychotic drugs[J].J Exp Clin Med，2012，4（2）：103-107.

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