赖诺普利氢氯噻嗪片与赖诺普利联合氢氯噻嗪片治疗原发性高血压239例对比观察

西安交通大学医学院第一附属医院心内科（西安710061） 郭党社 雷新军 王燕妮

高血压是最常见的心血管疾病之一，也是最重要的心血管疾病危险因素［1］。目前，我国高血压患病率呈增长趋势，但高血压的知晓率、治疗率和控制率均很低，高血压的防治仍面临着巨大的挑战［2］。2007版欧洲高血压协会（ESH）／欧洲心脏病学会（ESC）高血压治疗指南指出：5种主要降压药物－噻嗪类利尿剂、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体阻滞剂（ARB）和β受体阻滞剂均可作为起始和维持药物进行降压治疗，但联合两种药物起始治疗，可使患者血压尽早达标，并降低心血管事件危险，应该作为降压治疗首选方法［3］。

赖诺普利是依那普利的赖氨酸衍生物，为第3代ACEI。氢氯噻嗪为噻嗪类利尿降压药，成本低廉，在临床上被广泛使用。浙江华海药业股份有限公司在获得临床试验批件（2004L00865）后，采用随机、双盲、多中心和阳性药物平行对照的方法在5个临床研究中心开展了本项研究。

资料与方法

1 病例选择 18～70岁的轻、中度原发性高血压患者（90mmHg≤平均坐位舒张压≤109mmHg）和平均坐位收缩压＜180mmHg，性别不限，均自愿签署知情同意书。除外以下情况：妊娠或哺乳妇女；继发性高血压；高血压合并脑血管意外、心绞痛、心肌梗死、心力衰竭、夹层动脉瘤及Ⅱ度以上房室传导阻滞、病窦综合征、恶性心律失常；甲状腺和自身免疫性疾病；未控制的糖尿病（11．1mmol／L）；严重肾动脉狭窄；肝肾功能受损（AST、ALT大于正常值范围上限两倍，BUN、Cr大于正常值范围上限1．5倍）；血容量偏低和电解质紊乱；影响药物吸收的胃肠病变；交感神经切除；对赖诺普利、氢氯噻嗪及同类药物过敏或不能耐受；3个月内参加过其他临床试验。

2 研究方法 本研究经西安交通大学医学院第一附属医院伦理委员会批准，采用随机、双盲、多中心、平行对照的实验设计，比较赖诺普利氢氯噻嗪片（10mg／6．25mg）与赖诺普利联合氢氯噻嗪片（10mg＋6．25mg）治疗轻、中度原发性高血压的疗效及安全性（SFDA临床批件号：2004L00865）。入选患者首先经过两周安慰剂清洗，95mmHg≤平均坐位舒张压≤109mmHg和平均坐位收缩压＜180mmHg者进入筛选期，给予赖诺普利10mg／d单药治疗4周；若血压未控制，则进入随机双盲治疗期，观察组给予赖诺普利氢氯噻嗪片（10mg／6．25mg）对照组给予赖诺普利10mg＋氢氯噻嗪片6．25mg治疗4周；4周后血压得到控制者继续原方案治疗，否则剂量加倍，疗程4周。在筛选及治疗第0、4、6、8、10、12周末随访，测量心率、坐位及站位血压，并记录不良反应；筛选和治疗第4、12周末还同时进行血、尿常规，血液生化及心电图检查。所有临床研究用药品均由浙江华海药业股份有限公司生产：赖诺普利氢氯噻嗪片（10mg／6．25mg），批号：0512001；赖诺普利片（10mg），批号：060105；氢氯噻嗪片（6．25mg），批号：050803。上述药物使用前均经过自检和浙江省药检所检验合格。

3 血压、心率测量 所有受试者均于晨8：00～9：00按统一的标准操作方案测量血压。坐位血压至少测定3次，每次间隔2min，3次舒张压两两差值≤4mmHg，取其平均值作为疗效指标；起立2min后测量1次站位血压。在血压测量之前分别测定坐位、站位心率30s。

4 疗效评定［4］显效：平均舒张压下降≥10mmHg，并达到正常范围；或平均舒张压下降≤20mmHg。有效：平均舒张压下降＜10mmHg，但已达到正常范围；或平均舒张压下降10～20mmHg；或平均收缩压下30mmHg以上。无效：治疗后血压下降未达到上述标准者。

主要疗效指标：治疗8周时的平均诊室坐位袖带舒张压较基线值的改变。次要疗效指标：治疗8周时的有效率；治疗8周时的平均诊室站位舒张压和收缩压及坐位收缩压较基线值的改变；治疗2、4、6周时的平均诊室站位和坐位舒张压和收缩压较基线值的改变。

5 药物的安全性评价 观察患者服药后的临床表现，不良事件及血、尿常规，肝肾功和心电图，以判断药物的安全性。

6 统计学处理 本研究采用Epi Data 2．0录入数据，SAS8．1统计软件包进行数据分析，主要疗效指标采用FAS和PPS数据集分析，次要疗效指标采用PPS数据集分析，安全性采用SS数据集分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用成组t检验或Wilcoxon秩和检验；计数资料比较采用卡方检验、Fisher’s精确概率或CMH检验，本临床试验中非劣效检验采用单侧检验，其他则采用双侧检验，以P＜0．05为有显著性差异，P＜0．01为有极显著性差异。

结 果

1 两组患者基线特征比较 共入选轻、中度原发性高血压患者239例，观察组116例，对照组123例。其中，脱落16例（观察组9例，对照组7例），脱落率6．7%；剔除3例（观察组2例，对照组1例），剔除率1．3%，两组间无显著性差异（P＞0．05）。共有236例受试者（观察组113例，对照组123例）可进行FAS分析，220例受试者（观察组105例，对照组115例）可进行PPS分析，229例受试者（观察组116例，对照组123例）可进行SS分析。两组受试者在年龄、性别、身高、体重、生命体征及基线血压方面均无显著性差异（P＞0．05），具有可比性（详见表1）。

表1 受试人群基本情况（±s）

表1 受试人群基本情况（±s）

Item 观察组 对照组P 51．5±9．6 53．0±9．2 0．2278性别（男／女） 1．22／1 1．46／1 0．42869身高（cm） 167．4±8．2 167．5±7．9 0．9344体重（kg） 71．9±11．6 72．0±10．5 0．9035体温（℃） 36．2±0．5 36．3±0．4 O．9283呼吸（bpm） 17．3±1．9 17．3±1．8 0．8829心率（bpm） 72．1±5．9 71．4±6．3 0．3622收缩压坐位（mmHg）139．9±10．5 141．7±12．2 0．3927舒张压站位（mmHg） 94．8±4．6 94．7±5．3 0．5720收缩压坐位（mmHg）141．5±11．9 142．1±14．2 0．8405舒张压站位（mmHg）年龄（岁）96．2±6．1 96．3±6．8 0．5718

2 两组患者降压疗效对比 见附图。使用试验药物赖诺普利氢氯噻嗪片（10mg／6．25mg）和对照药物赖诺普利联合氢氯噻嗪片（10mg＋6．25mg）治疗轻、中度原发性高血压患者2、4、6、8周后，两组平均诊室坐／站位袖带舒张压、收缩压均较基线值显著降低（P＜0．05），第8周时的有效率分别为83．8%和79．1%，表明两组患者临床疗效确切，但两组之间无显著性差异（P＞0．05）。治疗8周后，观察组与对照组的平均坐位舒张压较基线值分别下降（11．0±8．1mmHg）和（9．3±6．6mmHg），经方差分析显示两组患者血压降幅差值有显著性差异（P＜0．05），证明试验药物赖诺普利氢氯噻嗪片治疗轻、中度原发性高血压不劣于对照药物赖诺普利联合氢氯噻嗪片。

附图 受试人群坐、站位舒张压和收缩压较基线值的改变（mmHg）

3 两组患者用药安全性比较 见表2。治疗8周时，两组患者生命体征较基线值无明显差异（P＞0．05）；体格检查中的一般情况及肺、腹部情况均正常，观察组有3例出现心脏异常情况，但经较正卡方检验与对照组之间显著性差异（P＝0．2711）；两组在血、尿常规及血糖、血脂、电解质、血液生化和心电图等指标方面经卡方检验、较正卡方检验和Fisher精确检验比较均无显著性差异（P＞0．05）。

表2 两组患者治疗8周后的生命体征（±s）

表2 两组患者治疗8周后的生命体征（±s）

项目观察组Baseline 8周P P对照组Baseline 8周P心率（bpm） 72．1±5．9 71．2±6．6 0．1524 71．4±6．3 71．1±6．9 0．2878 0．8136呼吸（bpm） 17．3±1．9 17．1±2．1 0．2916 17．3±1．8 17．2±2．1 0．6205 0．9948体温（℃） 36．2±0．5 36．3±0．4 0．5817 36．3±0．4 36．1±1．0 0．3830 0．9099

4 两组患者不良事件发生率比较 见表3。治疗期间共发生不良事件82例次。其中观察组38例次，对照组44例次，对照组有略高于观察组的趋势（P＞0．05）。与治疗药物相关的不良事件主要是咳嗽，观察组27例，对照组29例，经卡方检验两组间无显著性差异（P＝0．9562）；其他不良事件则少见，发生率在2%以下，本研究无严重不良事件发生。

表3 不良事件与治疗药物的关系

讨 论

目前，我国高血压患者的血压控制率仅为6．16%，而单药治疗有效率波动在30%～70%。2007版欧洲高血压协会（ESH）／欧洲心脏病学会（ESC）高血压治疗指南指出［3］，给患者带来保护作用的是血压下降本身，而不是将哪类药物作为起始治疗；只要能将患者的血压降至＜140／90mmHg，其保护作用就与药物种类无关，因此推荐联合治疗作为降压治疗的首选方法，尤其对于心血管危险高的患者。起始治疗采用两种药物联合治疗的益处如下［3，4］：①联合治疗时，两种药物均使用小剂量，避免了应用单药全剂量时出现的不良反应；②对于血压非常高的患者，联合治疗可以避免寻找有效单药治疗的徒劳，或减少器官损伤；③将两种药物制成一个药片，简化了治疗并提高了患者对治疗的依从性和持续性；④联合两种药物起始治疗，可使患者血压尽早达标；⑤两种药物联合治疗的降压效应大于两药降压疗效之和，并可通过不同的药理作用相互中和或对抗不良反应，或通过减少剂量避免不良反应。

ACEI与噻嗪类利尿剂联合应用可以优势互补：ACEI降压有效率约50%，与噻嗪类利尿剂组成复方后有效率可增加至85%，达到1＋1＞2的效果。赖诺普利是依那普利的赖氨酸衍生物，为第3代长效、高效ACEI，与氢氯噻嗪联用不但降压疗效增加，靶器官保护作用增强，而且服用方便、价格便宜、依从性高，有助于提高降压达标率和血压控制率。赖诺普利氢氯噻嗪片由德国默克公司原研开发，但该类产品在中国轻、中度原发性高血压人群中的疗效和安全参数还不清楚。

在本研究中，239例轻、中度原发性高血压患者进入随机试验，其中试验组116例，对照组123例。治疗2、4、6、8周后，观察组和对照组平均诊室坐／站位袖带舒张压、收缩压均较基线值显著降低，表明赖诺普利氢氯噻嗪片和赖诺普利联合氢氯噻嗪片临床疗效确切。考虑中心、基线舒张压和组别等因素的影响，采用协方差分析显示，赖诺普利氢氯噻嗪片降压疗效显著，治疗8周末时坐位舒张压降幅差值有显著性差异，证明赖诺普利氢氯噻嗪片的疗效不劣于对照药物赖诺普利联合氢氯噻嗪片。轻、中度原发性高血压患者每日仅需口服1次赖诺普利氢氯噻嗪片，治疗8周末的有效率可达83．8%，坐位舒张压可下降11．0±8．1mmHg。

赖诺普利氢氯噻嗪片的不良事件发生率与赖诺普利联合氢氯噻嗪片治疗基本相同，最常见的不良反应为ACEI类药物最常见的不良事件，即咳嗽。本研究未见赖诺普利氢氯噻嗪片对患者的血糖、血脂、肝肾功能等实验室指标及生命体征、体格检查结果有不良影响。

［1］ 赵 冬．加速我国高血压防治指南制定的科学化进程［J］．中华内科杂志，2004，43（10）：723－725．

［2］ 中国高血压防治指南修订委员会．2004年中国高血压防治指南（实用本）［J］．中华心血管病杂志，2004，32（12）：1060－1064．

［3］ 胡大一．2007年ESH／ESC高血压治疗指南－联合治疗是提高高血压控制率的重要策略［J］．临床荟萃，2007，22（23）：1673－1674．

［4］ 任秀琴．辨证论治老年原发性高血压50例［J］．陕西中医，2014，35（1）：43－44．