左卡尼汀在血液透析患者及其周围神经病变中的应用进展

2014-12-15杨文等

中国医药导报 2014年31期

杨文等

[摘要] 本文对2005年1月～2014年6月近10年来临床应用左卡尼汀治疗相关疾病的文献进行综合分析，尤其是对血液透析患者周围神经病变的临床应用加以归纳整理，总结左卡尼汀注射液在相关领域的临床应用体会并结合本项目发现左卡尼汀注射液对血液透析患者及其周围神经病变的治疗有确切效。左卡尼汀单独或与其他药物联合对血液透析患者及其周围神经病变的临床治疗有着宽泛的应用价值和前景。

[关键词] 左卡尼汀；血液透析；周围神经病变

[中图分类号] R459.5 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2014）11（a）-0156-03

Application progress of L-carnitine in patients with hemodialysis and their peripheral neuropathy

YANG Wen1 ZHANG Hong1 GU Guiqin2 DU Wentao3▲

1.Hemodialysis Room， Yuhuangding Hospital of Yantai City， Shandong Province， Yantai 264000， China； 2.Department of Endocrinology， Yuhuangding Hospital of Yantai City， Shandong Province， Yantai 264000， China； 3.Department of Medical， Zhifu Hospital of Yantai City， Shandong Province， Yantai 264000， China

[Abstract] Literature from January 2005 to June 2014 nearly 10 years of clinical application of L-carnitine treatment-related diseases are comprehensively analyzed. Especially for clinical application in patients with peripheral neuropathy hemodialysis to collate， the clinical application of L-carnitine injection experience in the relevant field is summarized and the L-carnitine injection in hemodialysis patients and peripheral neuropathy have the exact effect combined with the project. L-carnitine alone or in combination with other drugs in hemodialysis patients and their clinical treatment of peripheral neuropathy has a broad application value and prospects.

[Key words] L-carnitine； Hemodialysis； Peripheral neuropathy

左卡尼汀（L-carnitine）又称左旋肉碱，化学名L-3-羟-4-三甲氨基丁酸，是哺乳动物能量代谢中必需的体内天然物质，其主要功能是促进脂类代谢。左卡尼汀能协助细胞中的长链脂肪酰辅酶A进入线粒体基质内进行β氧化而产生能量[1]。作为一种类维生素类物质，左卡尼汀是脂肪酸代谢的必需辅助因子，其本身对治疗尿毒症及糖尿病引起的周围神经病变有很好的疗效，能改善神经细胞的能量代谢，促进损伤神经的修复，从而改善感觉神经的传导功能。同时左卡尼汀可改善长期血透患者因继发肉碱缺乏产生的一系列并发症状，如长期血液透析导致的心肌病、骨骼肌病、心律失常、高脂血症、低血压和透析中肌痉挛等。在治疗心血管疾病、肝脏疾病、肾脏疾病、糖尿病并发症、突发性聋、慢性阻塞性肺疾病、减轻肿瘤化疗药物所致神经毒性和血液学毒性等方面都有较好疗效[2]，特别适合尿毒症血液透析患者。

通过查阅2005年1月～2014年6月近10年来相关文献资料并加以分析总结，结果表明在血液透析患者或维持性血液透析（MHD）伴随周围神经病变的患者应用左卡尼汀后，在缓解血透并发症的症状、提高患者生存质量方面疗效非常显著。

1 左卡尼汀治疗周围神经病变的效果

糖尿病患者的周围神经病变发病率可高达90%，王宏利等[3]将100例2型糖尿病周围神经病变的患者随机分为对照组（甲钴胺，500 μg，tid）和实验组（左卡尼汀，1000 mg，tid），服药16周后，左卡尼汀组患者密歇根神经病变筛查量表评分及视觉对等评分均有明显改善，定量感觉检查显示热感觉和热痛觉较治疗前有明显改善（均P < 0.05），提示左卡尼汀对糖尿病周围神经病变尤其对疼痛具有有效的治疗作用。Anders等[4]通过对1257例糖尿病周围神经病患者（口服左卡尼汀500 mg或1000 mg，tid）共13个月的观察，并比较腓肠神经活检、肌电图、振动阈值和量表评分等结果得出结论：无论是500 mg还是1000 mg剂量，服用左卡尼汀后均有神经纤维数量和再生纤维数目的明显增加，振动觉的改善，并有效减轻疼痛症。冯玉等[5]将78例糖尿病痛性神经病变患者测定治疗后正中神经、尺神经、胫神经、腓总神经运动神经传导速度（MNCV）和感觉神经传导速度（SNCV）与治疗前比较，显著加快，且与对照组比较，差异也有高度统计学意义（均P < 0.01）。提示左卡尼汀联合胰激肽原酶治疗痛性糖尿病神经病变，能明显改善患者的疼痛症状以及运动神经和感觉神经传导速度，效果显著，对糖尿病痛性神经病变治疗具有临床应用价值。

在MHD患者周围神经病变患者中应用左卡尼汀，山东烟台毓璜顶医院血透室及烟台芝罘医院血透室对312例慢性肾功能不全规律性血液透析患者（60例诊断为不安腿综合征）应用维生素B12联合左卡尼汀每次透析下肌肉注射，于联合用药治疗前、治疗后4周、治疗后8周时检测双下肢震动感觉阈值。结果发现8周后患者腿部不适、蚁行感、夜间腿部不安等临床症状明显改善，双下肢震动感觉阈值检测指标也有相应变化，提示左卡尼汀联合维生素B12注射液对慢性肾功能不全血液透析患者双下肢震动感觉阈值的临床治疗效果显著，该项目显示左卡尼汀在MHD周围神经病变患者中同样有着确切疗效[6]。

2 左卡尼汀改善血液透析其他并发症的疗效

对血液透析伴血脂异常及微炎症状态患者，赵向阳等[7]选取30例MHD患者（透析龄>12个月）作为研究对象，血液透析后给予1 g左卡尼汀每周3次，1年后患者的血脂及血清C反应蛋白（CRP）水平较治疗前有明显变化（P < 0.05）。结论提示左卡尼汀可以有效改善血液透析患者微炎症状态及血脂水平。左卡尼汀有抗炎和抗氧化的作用，降低血CRP浓度及改善机体微炎症状态，激活糖皮质激素受体，调节机体免疫系统。喻业安等[8]选择MHD（透析龄>12个月）患者68例，应用左卡尼汀3个月后发现左卡尼汀可以降低MHD患者血清超敏C反应蛋白、白介素-6、白介素-8、肿瘤坏死因子-α、脂蛋白a浓度，同时明显改善机体微炎症状态。

对血液透析患者营养状态的改善，张海燕等[9]应用左卡尼汀3个月后发现患者的血白蛋白（P < 0.05）和血红蛋白（P < 0.01）较治疗前明显升高；血浆丙二醛（MDA）的平均值均较治疗前明显下降（P < 0.01）；谷胱甘肽过氧化物酶（GSHPx）、超氧化物歧化酶平均值较治疗前明显上升（P < 0.01）。提示左卡尼汀可明显改善患者的营养状态，同时氧化应激状态明显好转。刘红英等[10]通过《中国期刊全文数据库》和《中文生物医学期刊文献数据库》查阅1994年1月～2006年10月国内发表的有关左卡尼汀治疗的MHD患者的营养状况相关文献进行定量综合分析，MHD患者应用左卡尼汀，可以明显改善MHD患者的营养状态，提高生活质量。张智敏等[11]观察了40多例MHD患者应用左卡尼汀后依据患者血清蛋白、血红蛋白、身体指数等营养指标得出同样的结论。

心血管及低血压等方面，付文静等[12]选取19例稳定血液透析患者，于每次血液透析后静脉注射左卡尼汀1.0 g，疗程24周，维持使用原透析方案，采用自身治疗前后对比，观察患者透析前血压、透析中最低血压的变化和透析相关低血压的发生情况，结果发现19例患者在治疗12周后血压情况明显改善并达到稳态，透析相关低血压发生率明显降低，提示左卡尼汀有助于稳定心血管状态，减少透析低血压的发生。

在血液透析患者顽固性低血压的治疗方面，包括老年血液透析患者，左卡尼汀注射液同样也得到很多血透医师的认可。陈玉锦等[13]和李俊生等[14]的研究表明，左卡尼汀可明显改善血透患者低血压状态，在干体重及超滤量不变的情况下，可提高血透患者的平均动脉压，降低低血压发生率，充分肯定了左卡尼汀在血液透析患者中防治低血压的临床疗效。

左卡尼汀对MHD患者心功能的影响，虽没有明确论述，但鉴于左卡尼汀在临床发现对心功能不全，尤其是舒张期心力衰竭的治疗中[15]明显改善心脏舒张功能和预后；应用左卡尼汀可降低血清N-端脑利钠肽前体水平[16]，说明左卡尼汀能够改善心力衰竭患者心肌细胞能量代谢，有效改善心功能。临床应用左卡尼汀单用或与它药联合对病毒性心肌炎[17-19]、冠心病[20]、缺血性心脏病[21]、心绞痛[22]等方面均有明显疗效，这与左卡尼汀的药理作用有关。左卡尼汀可以使堆积的酯酰CoA进入到线粒体内，使心肌氧化磷酸化顺利进行，从而使缺血心肌从糖酵解转向脂肪酸氧化，促进心肌细胞代谢，同时改善脂代谢，促进冠状动脉微循环血管内皮舒张因子释放，增加心肌的血液灌注[23]。提示左卡尼汀对MHD患者心功能改善在临床上有着同样的治疗效果。此外，在MHD过程中，补充左卡尼汀能够治疗肾性贫血、促进肺的通气，提高患者的生活质量[24]。

应用左卡尼汀后血液透析患者的透析充分性指标kt/V、血红蛋白、营养指标等均明显改善，可明显改善患者透析中的并发症，增加MHD患者血液透析的耐受性[25]。

3 左卡尼汀联合血液透析治疗周围神经病变效果。

赵璐杰等[26]将84例合并尿毒症性周围神经病变的血液透析患者随机分为常规血液透析对照组（HD，30例）、血液透析滤过治疗组（HDF，27例）、左卡尼汀联合血液透析治疗组（L-CN+HD，27例）。经过8周的充分透析治疗后，L-CN+HD、HDF组治疗后肢端疼痛、感觉障碍、麻木感及不宁腿综合征等临床症状分别与对照组比较明显改善（P < 0.05）；L-CN+HD组、HDF组治疗后各感觉神经传导速度与治疗前比较有明显加快（P < 0.05）。提示尿毒症性周围神经病变患者在常规血液透析治疗的同时联合左卡尼汀能有效地改善其周围神经病变。同样结论的文献也在国外Nature杂志子刊Nat Rev Neurol发表的《慢性肾脏疾病的神经系统并发症》一文中发表，Krishnan等[27]在慢性肾脏病患者中应用左卡尼汀治疗神经系统病变的疗效给予了高度肯定。

4 讨论

周围神经病变是尿毒症及糖尿病常见的并发症之一，临床表现为感觉障碍，肌力减退，营养不良性肌萎缩，腱反射的减退以及血管运动症状等。其发病机制尚不完全清楚，目前证实跟毒性物质潴留并损伤周围神经有关。足够量的游离左卡尼汀可以使堆积的脂酰辅酶进入线粒体内，减少其对腺嘌呤核苷酸转换酶的抑制，使氧化磷酸化得以顺利进行，改善神经细胞的能量代谢，促进损伤神经的修复，从而改善感觉神经的传导功能，达到治疗周围神经病变的目的。

MHD患者由于反复、长期的微生物、内毒素、各种化学物质、补体和免疫复合物等的刺激，普遍存在微炎症状态，炎症可能引起血管重塑，诱发心血管事件的发生。左卡尼汀有抗炎和抗氧化的作用，降低血CRP浓度及微炎症状态，激活糖皮质激素受体，调节糖皮质激素敏感性基因，从而调节机体免疫系统。因此，在利用血液透析治疗周围神经病变的同时联合运用左卡尼汀，能取得更好的疗效。

另一方面，血液透析患者存在明显的卡尼汀缺乏，这种缺乏与血液透析时间长短密切相关，血液透析时间越长，血浆游离卡尼汀（FC）浓度越低。一次血液透析血浆FC浓度可下降70%。长期血液透析患者因继发FC缺乏会产生一系列并发症状，如心肌病、骨骼肌病、心律失常、高脂血症、低血压和透析中肌痉挛等。因此，晚期尿毒症患者或伴周围神经病变需长期血液透析的患者补充左卡尼汀，如果MHD患者未行肾移植，血液透析的同时补充左卡尼汀对提高自主神经、周围神经系统病变及尿毒症性脑病患者的血液透析耐受性和提高MHD患者生存质量都是有必要的[28-30]。

随着左卡尼汀应用的领域越来越广，相信左卡尼汀无论是单药还是联合用药，都将会有更多的临床应用领域，发现更多的临床应用范围和治疗效果。血液透析患者同样也会受益。

[参考文献]

[1] 陈静，尹定丛.左卡尼汀的临床应用进展[J].中国医药导报，2010，7（22）：9-26.

[2] 杜继东.左卡尼汀的临床应用现状[J].天津药学，2013，25（3）：54-58.

[3] 王宏利，樊东升，洪天配，等.左卡尼汀治疗糖尿病周围神经病变的临床疗效[J].中华内分泌代谢杂志，2008，24（6）：645-646.

[4] Anders AA，Calvani M，Mehra M，et al. Cetyl-L-carnitine improves pain，nerve regeneration，and vibratory perception in patients with chronic diabetic neuropathy [J]. Diabetes Care，2005，1：89-94.

[5] 冯玉，霍沛艾，沈健，等.左卡尼汀联合胰激肽原酶治疗痛性糖尿病神经病变的临床疗效[J].临床荟萃，2010，25（20）：1818-1819.

[6] 杨文，张红，顾桂芹，等.左卡尼汀联合维生素B12注射液对尿毒症血液透析患者双下肢震动感觉阈值的临床研究[J].中国医师进修杂志，2013，36（19）：69-70.

[7] 赵向阳，李星，李鹏飞.左卡尼汀对血液透析患者血脂及炎性介质的影响[J].中国伤残医学，2013，21（4）：67-68.

[8] 喻业安，夏瑗瑜，尹青桥，等.左卡尼汀对维持性血液透析患者微炎症状态及相关炎症因子的影响[J].医药导报，2011，30（1）：55-58.

[9] 张海燕，梁伟，杨铁城，等.左卡尼汀对血液透析患者营养状况及氧化应激的影响[J].今日药学，2010，20（8）：35-36.

[10] 刘红英，陈湛华，刘建新，等.左卡尼汀对维持性血液透析患者营养改善的国内相关文献Meta分析[J].中国血液净化，2007，6（8）：407-410.

[11] 张智敏，王景梅.左卡尼汀对维持性血液透析患者营养状态的影响[J].四川医学，2011，33（10）：1534-1536.

[12] 付文静，张沛，邓英辉，等.老年维持性血液透析合并低血压患者的治疗观察[J].山东医药，2011，51（40）：97-98.

[13] 陈玉锦，陈西北.左卡尼汀防治维持性血液透析低血压的疗效观察[J].当代医学，2010，16（6）：134-135.

[14] 李俊生，张胜选.老年尿毒症维持性血液透析低血压与左卡尼汀干预的研究[J].实用临床医学杂志，2009，10（8）：18-20.

[15] 梁汝珍.左卡尼汀治疗维持性血液透析患者慢性心力衰竭的疗效研究[J].中外医学研究，2014，（3）：9-30.

[16] 朱黎明，汪金汉，华江英，等.左卡尼汀对充血性心力衰竭患者近期NT-proBNP和心功能的影响[J].中国实用医药，2014，9（10）：34-35.