杀菌剂肟菌酯的合成工艺

陈 伟，房晓敏＊，杨 莉，雷天乾，徐元清，丁 涛

（1.河南大学 化学化工学院，精细化学与工程研究所，河南 开封 475004；2.开封博凯生物化工有限公司，河南 开封 475000）

肟菌酯是由先正达公司率先开始研制，并由德国拜耳公司开发的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂［1］，具有广谱的杀菌效果，对几乎所有的真菌病害（如白粉病，锈病，霜霉病，灰霉病和稻瘟病）都有明显的抑制效果.还有耐雨水冲刷，药效持久，环境友好等优点［2-3］.其作用机制独特，与目前已有杀菌剂无交互抗性，对1，4-脱甲基化酶抑制剂、苯甲酰胺类、二羧酰胺类和苯并咪唑类农药产生抗性的菌株依然有效［4］.因此，肟菌酯的出现对改善我国农药结构，减少农药残留，降低对生态环境的不良影响有着十分重要的意义［5］.

作为如此优秀的杀菌剂，肟菌酯的合成成为各大农药公司的研究重点［6-10］.文献报道肟菌酯及其片段的合成方法较多.WENDEROTH B等［11］在1992年的专利中以邻甲基苯甲酸为原料，经过氯代，氰基取代，肟化，水解，NBS溴代反应，最后合成了产品.其优点是方案简单，易于控制；缺点是使用了毒性较大的氯化亚砜，甚至是剧毒的氰化钾，不易实现工业化.HORST等［12］在1993年的专利中以苯酞为原料经过开环，氰基取代，肟化，水解，最终得到产品.此方法实验步骤少，减少了溴代反应，总体的收率得到提高，但开环时还是使用了氯化亚砜，污染了环境.同济大学张荣华教授［13］在2007年的文章中以邻甲基苯乙酮为原料，经过氧化，酯化，肟化，最后再通过NBS溴代反应制得产品.此路线采用的是常规试剂并且反应容易控制，但是采用的原料价格较高，提高了成本，不利于工业化生产.李焰等［14］在2005年以乙二酰氯单甲酯和邻溴甲苯为原料，经过铜锂试剂偶联，肟化，NBS溴代反应，最后得到了产品.反应的步骤也较少，收率高，但使用活泼的格式试剂，难以实现大规模生产.PFFIFFENR［15］在1996年的专利中以邻甲基苯乙腈为原料，经过NBS溴代、氧化、肟化、水解反应制备产品，但收率不高.

综上所述，作者根据各方案的利弊，以文献［13］报道的路线为基础，设计了以廉价的邻甲基苯乙酸为起始原料，先经高锰酸钾在碱性条件中氧化，然后经过酯化，肟化，溴代反应，最后经过缩合反应合成肟菌酯的工艺路线（见图1）.

图1 肟菌酯的合成工艺路线Fig.1 Synthesis route of trifloxystrobin

1 实验部分

1.1 仪器和试剂

核磁共振采用瑞士布鲁克AVANCE 400型核磁共振光谱仪测定（TMS为内标，CDCl3为溶剂）；熔点采用北京泰克仪器有限公司X-5型显微熔点测定仪测定.

全部试剂都是市售分析纯，柱层析硅胶和乙酸乙酯，石油醚均为工业品.

1.2 合成步骤

1.2.1 2-（2′-甲基苯基）-2-羰基乙酸的合成

在500mL的三口瓶中依次加入10.0g（0.067mol）邻甲基苯乙酸、200mL水和4.0g（0.1mol）NaOH，然后分批加入KMnO4，每次加5.0g（当溶液的颜色变为棕色时添加），总加入量为21.0g（0.134 mol）.加毕，室温下反应10h，再加入饱和NaHSO3水溶液直至紫红色消失.过滤除去固体杂质，用10%稀盐酸调节溶液的pH至1，用3×50mL乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得到无色液体产品8.3g，收率为75%.1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：10.28（s，1H，OH），7.80（dd，J＝7.6，1.3Hz，1H，H-4），7.48（td，J＝7.5，1.5Hz，1H，H-2），7.36（t，J＝7.5Hz，1H，H-1），7.28～7.25（m，1H，H-3），2.68（s，3H，CH3）.

1.2.2 2-（2′-甲基苯基）-2-羰基乙酸甲酯的合成

在250mL的三口烧瓶中加入5.0g（0.03mol）2-（2′-甲基苯基）-2-羰基乙酸和30mL甲醇，滴加2mL浓硫酸作为反应的催化剂，加热回流2h.TLC检测反应完成后，旋蒸除去甲醇，经柱层析（乙酸乙酯：石油醚＝1∶10，体积比）得到浅黄色油状产品4.2g，收率为83%.1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：7.68（d，J＝7.9Hz，1H，H-4），7.49（td，J＝7.5，1.3Hz，1H，H-2），7.32（t，J＝7.9Hz，2H，H-1，3），3.96（s，3H，OCH3），2.60（s，3H，CH3）.

1.2.3 （E）-2-（2′-甲基苯基）-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟的合成

在250mL的三口瓶中加入4.0g（0.022mol）2-（2′-甲基苯基）-2-羰基乙酸甲酯和25mL甲醇，室温下搅拌10min，然后加入3.67g（0.044mol）甲氧基胺盐酸盐，升温至80℃，并在此温度下回流2h，然后加入1mL浓硫酸，继续反应3h.TLC检测反应完成后，旋蒸除去多余的甲醇，加入50mL水，然后用3×20mL乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥后经柱层析（乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5，体积比）得到白色固体产品2.4g，收率53%，m p：59～61℃.1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：7.35～7.29（m，1H，H-4），7.27～7.22（m，2H，H-1，3），7.11（d，J＝7.7Hz，1H，H-2），4.05（s，3H，NOCH3），3.87（s，3H，OCH3），2.19（s，3H，CH3）.

1.2.4 （E）-2-（2′-溴甲基苯基）-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟的合成

取2.0g（0.01mol）（E）-2-（2′-甲基苯基）-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟加入到150mL的三口烧瓶中，加入20mL CCl4作为溶剂，室温下搅拌10min，然后分批加3.56g（0.02mol）N-溴代丁二酰亚胺，加入少许过氧化苯甲酰作为引发剂，在室温下搅拌30min，然后升温至85℃，并在此温度下回流3h.TLC检测反应完成后，旋蒸除去CCl4，向瓶中加入30mL水，用3×20mL乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥后经柱层析（乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4，体积比）得无色的油状液体产品1.8g，收率为62.5%.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：7.49（dd，J＝7.5，1.4Hz，1H，H-4），7.39（dtd，J＝14.7，7.4，1.5Hz，2H，H-1，3），7.15（dd，J＝7.4，1.5Hz，1H，H-2），4.34（s，2H，CH2），4.07（s，3H，NOCH3），3.88（s，3H，CH3）.

1.2.5 间三氟甲基苯乙酮肟的合成

取5.0g（0.027mol）间三氟甲基苯乙酮加入到250mL的三口烧瓶中，加入30mL甲醇作为溶剂，然后向反应瓶中加入3.67g（0.053mol）盐酸羟胺，室温下搅拌10min，然后加入2mL浓硫酸，升温至80℃，加热回流3h.TLC检测反应完成后，旋蒸除去甲醇，加50mL水稀释，然后用饱和NaOH水溶液把溶液调至中性，用3×20mL乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥后经柱层析（乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3，体积比）得白色针状固体4.2g，收率为78%，m p：68～69℃.1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：7.85～7.79（m，2H，H-5，8），7.64～7.59（m，1H，H-7），7.41（d，1H，H-6），2.33（s，3H，CH3）.

1.2.6 肟菌酯的合成

取0.25g（1.23mmol）间三氟甲基苯乙酮肟加入到100mL的单口瓶中，加入10mL DMF作为溶剂，然后加入0.08g（3.33mmol）氢化钠，室温下反应30min；加入0.35g（1.23mmol）（E）-2-（2′-溴甲基苯基）-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟，继续在室温下反应5h；TLC检测反应完成后，加30mL水稀释，然后用3×10 mL乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥后经柱层析（乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2，体积比）得白色固体产品0.41g，收率为82%.m p：69～71℃（文献［13］报道72.9℃）.1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：7.86（s，1H，H-5），7.79（d，J＝7.9Hz，1H，H-8），7.59（d，J＝7.8Hz，1H，H-2），7.51～7.46（m，2H，H-1，3），7.44（dt，J＝8.8，2.8Hz，1H，H-4），7.39（td，J＝7.4，1.6Hz，1H，H-6），7.20（dd，J＝7.5，1.4Hz，1H，H-7），5.15（s，2H，CH2），4.04（s，3H，NOCH3），3.82（s，3H，OCH3），2.22（s，3H，CH3）.

2 结果与讨论

此路线中对于原料邻甲基苯乙酸的第一步反应是先酯化再氧化，还是先氧化再酯化的问题做了很长时间的实验尝试，结果发现先酯化再氧化的过程中，亚甲基的氧化变得比较困难，用碱性的高锰酸钾氧化速度很慢，并且生成了一个难以分离的杂质.而调整反应顺序时发现，不光是反应的收率有所提高（产品收率75%），生成物的提纯也变得相对简单.原因可能是由于邻甲基苯乙酸形成了分子间的氢键，影响了羰基的拉电子能力，导致亚甲基的电子云密度比较高，容易被氧化.类似的问题也出现在第三步和第四步，经过多次的实验表明，先肟化后溴代的总体收率（33%）要高于先溴代后肟化的总体收率（19%）.此外，溴代反应中NBS的用量也会影响反应收率.用量过少时溴代不完全，用量过多又会造成多溴代副产物.图2是相同条件下NBS试剂用量对反应收率的影响.可见，当NBS和（E）-2-（2′-甲基苯基）-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟的物质的量之比为2∶1时反应收率最高.

图2 反应物摩尔比对收率的影响Fig.2 Effect of molar ratio on the yield

3 结论

研究了以邻甲基苯乙酸为原料，经过氧化，酯化，肟化，溴代，然后和间三氟甲基苯乙酮肟缩合制备肟菌酯的新工艺路线，总体收率为17%.此路线避免采用氯化亚砜或者光气作为氯代试剂，全部采用常规的实验条件和药品，采用廉价的起始原料，降低了生产成本，并且每一步都有着较高的收率，每步反应的后处理也比较简单，没有产生大量的有毒气体和一些污染环境的杂质，具有进一步研究开发的价值.

［1］刘长令.含氟农药的创制途径［J］.农药，1998，37（8）：1-3.

［2］李海屏.世界杀菌剂开发紧张及趋势［J］.化工科技市场，2004，32（10）：1-4.

［3］刘 飞，黄青青，徐玉芳.杀菌剂作用机制的研究进展［J］.世界农药，2006，28（1）：10-15.

［4］刘长令.近几年开发的农药新品种［J］.农药，1999，38（6）：39-42.

［5］赖以飞.新颖观赏植物杀菌剂diflumetorim［J］.农药译丛，1999，21（2）：58-59.

［6］张国生.甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂的应用、开发现状和展望［J］.农药科学与管理，2003，24（12）：30-34.

［7］CLIFF G，RICHARDSI C.Preparation of［（heterocyclylthio）alkl］phenyl acrylates as fungicides：EP，299694［P］.1989-01-18.

［8］BRAND S，KARDORFF U，KIRSTGEN R，et al.O-Benzyloxime ethers and crop protection agents containing these compounds：US，5194662［P］.1993-03-16.

［9］于康平，李泽方，张少华，等.杀菌剂中间体（E）-2-（2′-氯甲基）-苯基-2-甲氧亚胺基乙酸甲酯的制备方法：CN，101139308［P］.2008-03-12.

［10］OBATA T，FUJII K，NARITA I，et al.Aminopyrimidine derivatives and harmful organisms preventive agent：US，5124333［P］.1992-06-23.

［11］WENDEROTH B，BRAND S，SCHUETZ F.et al.Oximether derivatives，process for their preparation and fungicides containing them：EP，03638181A1［P］.1989-11-13.

［12］HORST W，BERND W，REMY B，et al.Preparation of E-oxime ethers of phenylglyoxylic esters：US，5221762［P］.1993-06-22.

［13］张荣华，李 倩，朱志良.肟菌酯合成工艺［J］.农药，2007，46（1）：29-30.

［14］李 焰，周叶兵，张洪权，等.新型含氟杀菌剂trifloxystrobin的合成研究［J］.华中师范大学学报：自然科学版，2005，39（1）：54-56.

［15］PFIFFNER A，TRAH S，ZIEGLER H.Method for the production of phenylacetic acid esters：EP，600835［P］.1995-09-12.