肺结核抗痨中发生类赫反应的危险因素

胡良安 傅 玉 罗永艾 黄习臣 (重庆医科大学附属第一医院，重庆 400016)

类赫反应(PR)是结核患者在抗痨过程中出现临床或(和)X线表现的恶化，或者出现新的结核表现，这些表现不能用结核病正常发展过程来解释，因抗痨后结核病患者原有一些表现已有改善〔1〕。PR一直是结核病诊治上的一大难题，因在临床上PR易与抗痨失败、结核耐药或肺部感染相混淆。各种结核的抗痨过程中都可发生PR，以前的研究集中在肺外结核〔2〕和HIV并发结核〔3〕的患者抗痨时发生PR的临床特点及危险因素，对HIV阴性肺结核患者的报道很少。本文评价HIV阴性肺结核患者在抗痨过程中PR的发生率、临床表现及危险因素。

1 对象与方法

1.1研究对象 2009～2011年符合标准诊断为肺结核患者1 612例，但有151合并肺外结核、63例合并免疫性疾病或全身使用皮质激素、55例失访以及33例没有完成抗痨而被剥除，最后1 310例诊断为肺结核的患者完成治疗入选研究。男691例，女619例，年龄(48±27)岁。肺结核的诊断:结核菌阳性诊断362例;组织病理学诊断115例(8.8%);其余临床诊断。平均抗痨时间9.9个月，平均随访时间11.2个月。体重指数(BMI，23.5±7.9)kg/m2;并发症:糖尿病 83 例，慢性肝病 74例，慢性肾病52例，心脏病48例，慢性肺病47例;外周血实验室检查:白蛋白(29±18)g/L，血红蛋白(107±43)g/L，乳酸脱氢酶(LDH)(342±146)IU/L;肺结核的诊断:临床诊断833例，抗酸杆菌阳性362例，组织病理学115例，抗痨时间(9.9±2.7)个月，随访时间(11.2±3.6)个月。

1.2入选及排除标准:入选标准:①痰结核菌培养阳性;②痰涂片检查抗酸杆菌阳性;③肺组织病检系典型的干酪样坏死肉芽肿炎症;④临床及胸片支持肺结核及随后抗痨有效。排除标准:①年龄＜18岁;②合并肺外结核(包括结核胸膜炎);③全身使用皮质激素强的松＞20 mg/d，或相当剂量的其他皮质激素，或细胞毒性药物，或肿瘤坏死因子(TNF)-α阻滞剂的患者;④自身免疫性疾病、HIV感染者、干细胞移植或实体器官移植患者;⑤随访小于6个月或没有完成抗痨的患者也排除。

1.3定义 ①PR结核患者抗痨2 w后出现的临床表现或(和)X线表线的恶化，而患者原有表现随抗痨已有好转。②X线表现恶化是指肺实质病灶增多、增大或出现新病灶以及出现胸腔积液。③PR发生时间是指抗痨开始到PR发生的时间。

1.4数据收集 PR及基本特征数据从数据登记库提取。收集肺结核患者诊断时年龄、性别、BMI、并发症、实验数据、X线胸片特点。对发生PR的患者，评价PR发生的时间，PR的临床、实验检查及放射学特点，PR的治疗。

1.5统计学方法 使用SPSS16.0统计软件进行t检验和χ2检验，多元逻辑回归分析用于PR发生的独立危险因子的分析。

2 结果

2.1PR发生情况及PR患者一般情况 抗痨后76例患者发生PR，表现为放射学恶化伴或不伴临床症状的恶化，具体情况为年龄(36±18)岁，男 35 例，女 41 例;BMI(17.6±5.6)kg/m2，PR发生时间(40±38)d，PR症状:发热28例，咳嗽25例，呼吸困难16例，胸痛10例，ARDS 6例，无症状36例，PR X线表现:肺实质病灶恶化36例，胸腔积液32例，心包积液5例，CNS病变4例;PR处理:糖皮质激素25例，抽液24例，呼吸机6例，没处理35例，误诊情况:肺炎32例，耐药24例，肺癌6例，误诊处理:抗生素34例，改变抗痨方案22例，手术5例。

2.2发生PR否患者一般情况比较 与没有发生PR的患者比较，发生PR的患者在性别、并发症、血红蛋白方面无差异(P＞0.05)，然而，PR患者比没有发生 PR的患者年轻(P＜0.05)、BMI低(P＜0.05)和血白蛋白水平低(P＜0.05)。与没有发生PR的患者比较，PR患者初始外周血淋巴细胞低(P＜0.05)，而发生PR患者的外周血淋巴细胞数明显增加(P＜0.05)。但是对没有发生PR组患者，在抗痨1.5个月时复查外周血淋巴细胞计数(P＞0.05)与抗痨前无差异。发生PR组与没有发生PR组患者之间外周血淋巴细胞数的变化量有显著差异(P＜0.05)。见表1。

表1 PR与否患者的特征比较(s)

表1 PR与否患者的特征比较(s)

特征 未发生PR患者(n=1 234)PR患者(n=76)P值49±24 36±18 ＜0.05男/女 656/578 35/41 NS BMI(kg/m2)23.9±8.1 17.6±5.6 ＜0.05并发症 180(14.6%)10(13.2%)＞0.05外周血实验室检查血红蛋白(g/L)108±45 103±33 ＞0.05白蛋白(g/L)30±18 24±13 ＜0.05 LDH(IU/L)339±149 347±156 ＞0.05初始淋巴细胞(个/mm3)1 649±916 915±473 ＜0.05 PR时淋巴细胞(个/mm3)1 786±1 032 1 219±534 ＜0.05初始与PR时差值(个/mm3)年龄(岁)137±123 304±287 ＜0.05

2.3多元逻辑回归分析 BMI＜17 kg/m2(OR 1.23，95%CI 1.07～13.17)、初始血白蛋白水平＜24 g/L(OR 1.92，95%CI 1.13～17.19)、初始淋巴细胞数＜900 个/mm3(OR 1.45，95%CI 1.15～16.28)以及初始与PR发生时淋巴细胞数的变化量＞300个/mm3(OR 1.25，95%CI 1.12 ～12.82)，是发生 PR的独立危险因素(P＜0.05)。在单变量分析中，年龄＜35岁与发生PR有关，但作了白蛋白、初始淋巴细胞数、性别及体重指数校正后无相关性。

3 讨论

结核抗痨中出现PR是很常见的现象，特别是HIV阳性的肺外结核患者更易发生PR，其发生率为6% ～30%，其发生时间大多数在抗痨后 2 个月左右〔1，2，4，5〕，本研究 HIV 阴性肺结核患者的表现:PR发生率5.8%，PR的平均发生时间是抗痨后40 d，因此肺结核与HIV阳性结核及肺外结核发生PR的表现是不同的。

肺外结核发生PR的临床表现易出现中枢神经系统(CNS)和胸膜病变〔1〕，HIV阳性结核发生 PR易出现淋巴结肿大〔3〕。本研究患者发生PR的最常见临床表现为发热、咳嗽和呼吸困难，有7.9%患者表现为ARDS的严重病例，只有4例发生CNS表现，没有淋巴结肿大;最常见的X线表现是肺实质病灶恶化和胸腔积液，Choi等〔5〕报道这些新的肺实质病灶表现为“良性”或“恶性”样结节或团块，它多数情况出现在肺外周。这些表现极易导致误诊误治，本研究中有24例误诊为耐药结核而改为二线抗痨药;32例误诊为肺炎或其他感染而滥用抗生素;最严重的是有6例误诊为肺癌，其中5例行开胸手术。误诊误诊治给患者在经济、身体及精神上造成极大的损害。

关于在结核治疗中发生PR的危险因素的资料很少，Jeon等〔6〕在结核胸膜炎患者多变量分析中发现胸液中嗜酸细胞比例与PR发生相关。本研究发现:更年轻、低蛋白血症及低BMI的患者更易发生PR;另外初始淋巴细胞数低以及初始与PR发生时淋巴细胞数变化大也与PR的发生显著有关，与以前报道一致〔7〕。在多变量分析中，研究发现肺结核患者的不良基础条件，如低BMI、低蛋白血症、低淋巴细胞数量是发生PR的独立危险因素，另外，基础与发生PR时淋巴细胞数变异大也是重要因素。

虽然PR发生的具体机制不清楚，但它归因于宿主的免疫反应，包括迟发超敏反应、免疫抑制的降低，或者对结核菌抗原(如结核菌蛋白或其他细胞壁成分)的反应〔1，8〕。在活动性结核单个核细胞中，结核菌蛋白介导的TGF-β导致免疫抑制反应;当抗痨开始后，T细胞反应逐渐恢复，细胞因子(如IFN-γ和TNF-α)正常化;随着活菌的逐渐减少以及死亡结核菌增多，导致单核/巨噬细胞活化，TNF-α等炎症因子产生增多而发生PR。Ⅰ型及Ⅱ型辅助细胞都参与这一系列反应。

为了充分理解这些结果，必须认识到本研究的局限性。①受限于回顾研究的性质，选择性偏倚可能影响结果的意义，这通过校正多变量分析解决，然而无限性混杂偏倚可能仍存在。②只有362例(27.6%)患者作微生物检查，以及大多数病例没有药敏资料，然而在中国，对一线抗痨药耐一种以上的发生率是8.32%，泛耐药发生率是0.68%〔9〕，本研究患者中的一些PR现象可能与因耐药而抗痨无效有关，然而，在一线抗痨药物治疗期间发生PR的所有患者继续原方案抗痨而好转，所以药耐可能性是极小的。

总之，研究发现:①在肺结核患者抗痨中出现PR是很常见的现象，但从临床或放射特征来诊断PR仍然是困难的，常易误诊误治;②有低蛋白血症、低BMI、初始淋巴细胞数量较低以及初始与抗痨后淋巴细胞数的变化量较大的肺结核患者更易发生PR，这在临床上有助于区别是PR发生，或是肺炎或耐药而抗痨治疗失败，防止不必要的损害性治疗处理。

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