早期McArdle病1例报告

刘志军， 张小荣， 杨瑞龙， 李妍怡

临床上肌糖原累积病易误诊为重症肌无力、肌营养不良、多发性肌炎、脂质累积性肌病、线粒体肌病、甲状腺功能减低相关肌病等。本文通过分析1例McArdle病(糖原累积病Ⅴ型)的临床、电生理和病理特点，讨论早期McArdle病的诊治。

1 临床资料

患者，男性，30岁。因双下肢无力1 m余，于2013年5月2日入院。近1 m来双下肢渐感无力，走路不稳，上下楼梯费力，活动后有肌肉酸痛感，入院时下蹲后不能站起。无明显晨轻暮重现象，无肌肉痉挛和异常尿色。家族中无类似患者。入院查体:T36.6 ℃，P86次/min，R 19次/min，BP 115/75 mmHg。意识清楚，高级神经活动正常。颅神经无阳性体征。四肢无肌肉萎缩和肥大，四肢肌张力正常，双上肢肌力Ⅴ级，双下肢近端肌力Ⅲ-Ⅳ级、远端肌力Ⅴ级，双下肢肌肉有压痛。无深浅感觉减退，四肢腱反射未引出，病理征阴性。生化、三大常规、血沉、抗“O”、类风湿因子、C-反应蛋白、甲状腺素、胸部正位片、心电图和彩超均正常，抗中性粒细胞胞浆抗体及抗肾小球基底膜抗体阴性。新斯的明试验阴性。乳酸检测:第一次活动10 min后3.4 mmol/L，休息10 min 后2.1 mmol/L;第二次活动 10 min 后 8.6 mmol/L，休息10 min后2.0 mmol/L。四肢肌电图正常，双侧腋神经MCV潜伏期正常，双侧腓总、胫神经MCV正常，腓肠肌重复电刺激(RNS)(1、3、5、10、20 Hz)波幅呈递减性现象(可疑阳性)(见图1)。股直肌病理检查:(1)光镜镜下见部分区域肌纤维间质水肿，横纹清晰，少数细胞核肥大、内移，部分肌纤维变细(见图2);(2)电镜见肌纤维的肌膜明显增厚，与肌纤维剥离，肌膜呈波纹状。肌膜下可见大量的糖原颗粒及线粒体聚集。肌原纤维断裂，肌节缺失，由糖原颗粒及线粒体填充，形成较大面积的肌溶灶。肌质网扩张。肌原纤维间隙增宽。肌原纤维间及肌丝间可见大量的糖原颗粒(见图3)。诊断:McArdle 病。予以 Vitamin B6(20 mg，tid，po)、辅酶 Q10(5 mg，tid，po)等治疗，4 m后复诊，病情好转，下蹲后可站起。复查肌酶、肌电图正常，腓肠肌重复电刺激波幅仍呈递减(＜50%)。

2 讨论

图1 腓肠肌重复电刺激波幅呈递减性现象(可疑阳性)

图2 光镜下见部分区域肌纤维间质水肿，横纹清晰，少数细胞核肥大、内移，部分肌纤维变细，无炎性改变。HE染色×400

图3 电镜下可见肌原纤维间及肌丝间可见大量的糖原颗粒锇酸染色

糖原累积病(glycogenosis)是一组由于与糖原代谢有关的酶或转运体缺陷引起机体能量代谢障碍和糖原异常堆积的疾病［1］。根据代谢过程中不同酶或转运体的缺陷，糖原累积病可分为16种。由于组织分布的特异性，6-葡萄糖磷酸酶缺乏症和肝磷酸化酶缺乏症不影响肌肉，而肌肉磷酸化酶缺乏症(糖原累积病Ⅴ型或McArdle病)及肌肉磷酸果糖激酶缺乏症(糖原累积病Ⅶ型或Tarui病)仅累及肌肉，临床表现颇相似。其余则可影响肝、肾、心脏、周围神经、肌肉等多个组织和器官。McArdle病主要由于骨骼肌内磷酸化酶缺乏，磷酸化酶作用于葡萄糖主链和还原端，分解α-1，4糖苷键，生成自由葡萄糖分子，缺乏造成糖原在肌细胞内堆积而致病。本病是一组常染色体隐性遗传病，基因定位于染色体11q13，约半数以上的患者有阳性家族史，且以男性多见［2］。多发病于20～30岁，发展较慢，偏良性病程，一般患者生存期不受影响。临床有以下特点:(1)运动后1～2 min内肌肉易疲劳，不能耐受，尤其在剧烈运动或持续性中高强度运动后，如跑步、爬山、提重物等［3］。(2)运动后出现肌强直、肌痉挛或肌痛。多由剧烈运动引起，但不同个体引起症状的运动强度有差异。肌肉强直或痉挛在休息或按摩后可以缓解，而疼痛持续的时间可能为几小时甚至转变为持续性。(3)剧烈运动后可能出现肌红蛋白尿，尿呈茶色或可乐色，常伴有血清磷酸肌酸激酶(CK)水平急剧升高，可达到正常值的100倍以上。严重时可引起肾功能衰竭。(4)继减现象。部分患者在运动出现肌痛后稍作休息或补充一定的葡萄，糖再运动时，对运动的耐受性将有所提高。(5)随着病情进展，可出现进行性肌无力、肌萎缩，累及抬头肌、呼吸肌等。约93%的患者有血清CK水平不同程度升高，在运动后尤为明显。肌电图可以是正常或肌源性损害。肌肉活检光镜下可见肌纤维大小不一、排列紊乱、有核内移、肌细胞再生坏死等非特异性肌源性损害表现。较有特征性的改变为肌膜下空泡，过碘酸希夫(PAS)染色(+)，提示空泡为堆积的糖原，但也有一些病例的肌肉活检，常规染色均为阴性。电镜下该病可表现为肌纤维间和肌膜下有大量的糖原聚集，肌纤维受挤压。最终诊断要依赖于肌肉磷酸化酶的组织化学染色或肌肉组织该酶的生物活性测定。肌肉磷酸化酶染色保存时间短(1～2 h)，一般需在染色后立即进行读片并与正常肌肉染色进行对照［4］。肌肉磷酸化酶的生化活性检测方法和具体正常值目前尚无明确的统一标准。基因学诊断McArdle病临床仍较困难。欧美最常见的基因突变位点为R49X［1］，亚洲人群以日本的相关报道较多，以708/709 bp的缺失最常见［5］。但至今未发现突变位点与临床表型的相关性。因此，肌糖原累积病的诊断应综合临床病史和症状、辅助检查、肌肉活检及生化检查确诊，其中肌肉活检肌酶组化及电镜检测对于该病的确诊具有重要的价值。目前没有治疗McArdle病的有效药物。但自Haller等［6］发现McArdle病患者肌肉组织中Vitamin B6水平降低，有学者予以Vitamin B6治疗，患者肌无力症状改善［7，8］。提示Vitamin B6可治疗McArdle病。

本病例特点:(1)男性，30岁，病程短，发病1 m就诊。(2)临床突出表现为进行性双下肢近端无力，伴活动后肌肉酸痛。(3)CK和肌电图正常，但腓肠肌重复电刺激波幅呈递减性现象，未超过50%。(4)肌肉活检提示糖原贮积病。(5)Vitamin B6治疗有效。尽管因条件所限未进行肌肉磷酸化酶的组织化学染色和该酶的生物活性测定，本病例排除了重症肌无力、肌营养不良、多发性肌炎、脂质累积性肌病、线粒体肌病、甲状腺功能减低相关肌病等，也没有发现肝、肾、心脏、周围神经病变，结合上述McArdle病特点，在发病早期诊断为McArdle病。及时予以Vitamin B6治疗，病情好转。另外，在与重症肌无力鉴别诊断时，发现本例患者腓肠肌重复电刺激波幅呈递减性现象，但未超过50%。国内外文献无类似文献报道。

综上所述，作者有以下体会:(1)McArdle病发病早期可能只表现为肌无力和活动后肌痛，而不出现肌强直和肌痉挛、肌红蛋白尿等，CK和肌电图正常，不易与其他肌病鉴别。但肌活检电镜下可发现糖原沉积，为早期诊断提供线索，应及早进行肌活检。(2)重复电刺激波幅呈递减性现象是否普遍存在于包括肌糖原累积病的代谢性肌病中，机制是什么，值得进一步探讨。(3)在无条件进行肌肉磷酸化酶的组织化学染色和该酶的生物活性测定确诊McArdle病时，Vitamin B6试验性治疗可作为鉴别手段。

［1］Mommaerts WF，Illingworth B，Pearson CM，et al.A functional disorder of muscle associatiated with the absence of phosphorylase［J］.Proc Natl Acad Sci USA，1959，459(6):791-797.

［2］Dimaur S，Andreu AL，Bruno C，et al.Myophosphorylase deficiency(glycogenosis type V，McArdle disease)［J］.Curr Mol Med，2002，2(2):189-196.

［3］Roach RJ.Glycogen and its metabolism［J］.Curr Mol Med，2002，2(2):101-120.

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［5］El-Schahawi M，Tsujino S，Shanske S，et al.Diagnosis of McArdle’s disease by molecular genetic analysis of blood［J］.Neurology，1996，47(2):579-580.

［6］Haller R，Dempsey W，Feit H，et al.Low muscle levels of pyridoxine in McArdle’s syndrome［J］.Am J Med，1983，74(2):217-220.

［7］Phoenix J，Hopkins P，Bartram C，et al.Effect of vitamin B6 supplementation in McArdle’s disease:a strategic case study［J］.Neuromuscul Disord，1998，8(3 ～4):210-212.

［8］Rumiko I，Naoki S，Kazuhiro K，et al.A case of McArdle disease:efficacy of vitamin B6 on fatigability and impaired glycogenolysis［J］.Intern Med，2010，49(15):1623-1625.