冠心病支架术后行非心脏手术围手术期的抗栓治疗

李俊峡，吴龙梅，郭洁，田新利，孙琪，张健，王世宏，石宇杰，衣桂燕

近年来冠状动脉药物洗脱支架（drug-eluting stents，DES）的使用有效地降低了再狭窄发生率[1]，但也增加了支架血栓形成的整体风险[2]，因此指南推荐置入DES后，双联抗血小板治疗（DAPT）的持续时间应至少持续12个月[3]，但临床上DES置入1年内发生保守治疗不能控制的外科疾病，如不行手术治疗同样会影响患者的预后甚至危及生命，采取何种抗栓策略是心血管医师、麻醉科医师和外科医师共同关心的问题[4]。血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体（GPⅡb/Ⅲa）拮抗剂通过阻断血小板聚集的终末途径，发挥强效的抗血小板聚集作用，半衰期短，可显著减少PCI的血栓事件，改善临床预后而不增加出血风险[5]。为此，本研究探讨了GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂在置入DES的患者非心脏外科手术围手术期中的有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1研究对象入选2010年1月至2013年6月间，因冠心病而置入DES支架一年内需要服用双联抗血小板药物并同时需近期行手术治疗入住北京军区总医院心内科的患者。排除标准：①年龄＞75岁；②纽约心功能分级为Ⅲ～Ⅳ级；③未控制的高血压；④血红蛋白（Hb）＜100 g/L，血小板（PLT）＜100×109/L；⑤严重的肝、肾功能不全、严重感染等。

1.2方法患者于外科手术前3～5 d停用双联抗血小板药物，应用替罗非班（武汉远大制药有限公司，欣维宁）0.1 μg/（kg.min）持续静脉微量泵泵入，于外科手术前8 h停用替罗非班，手术结束后根据外科手术情况，对术后无明显出血的患者，术后24～48 h恢复常规氯吡格雷、阿司匹林双联抗血小板治疗。

1.3观察指标

1.3.1主要心血管事件观察围手术期及3个月随访期主要心血管事件（major adverse cardiac events，MACE）：包括任何原因死亡，新近出现的心肌梗死、心绞痛及靶血管重建术。

1.3.2并发症发生情况包括：①出血性事件：按TIMI试验协作组的定义分为主要出血（颅内出血或显著出血征象且伴Hb下降＞50 g/L）、次要出血（临床明显出血征象且Hb下降30～50 g/L）和轻微出血（临床明显出血征象且Hb下降＜30 g/L）。②支架内血栓形成：定义为冠状动脉支架置入术后造影证实的支架内血栓性闭塞且TIMI血流为0～1级。③血小板减少症：PLT计数＜100×109/L；轻度者定义为50～100×l09/L；严重者定义为＜50×109/L。

2 结果

16例患者围手术期及随访期间均未发生MACE事件，无明显心绞痛发作，1例发生牙龈出血，1例发生鼻衄，无大量出血而导致输血或需二次手术止血等出血事件，未发生替罗非班药物不良反应（表l）。

3 讨论

研究表明，过早停用DAPT是导致DES后支架血栓形成的重要因素[6]，因此从多部指南[3,7]强烈建议DES置入患者DAPT至少一年时间，许多临床医生甚至倾向于在DAPT 12个月的基础上继续延长时间，以降低缺血事件的风险。

随着支架置入技术的普及及患者的增多，近期置入冠状动脉DES支架且需要外科手术治疗的患者也不断增多，此时如果不停止DAPT，外科手术出血的风险就会增加，但是如果停止应用DAPT，支架内血栓发生率就会增加，而且手术会引起交感神经系统的激活，这就导致血小板激活增加、细胞因子及炎症因子的释放增加，这些因素均可导致手术期间的高凝状态更易促发血栓形成。

围术期是否停用DAPT应个体化，重点要考虑手术的紧迫性、置入支架的类型、置入支架后的时间、支架内血栓形成的风险、手术出血的风险。对于出血风险较小的如拔牙、白内障手术、常规皮肤手术等采用局部措施可有效止血，不必要停用DAPT[8]。

对于一般的外科手术患者，医生多于手术前3～5 d停用口服双联抗血小板药物，应用低分子肝素或西洛他唑替代，术后尽早恢复双联抗血小板药物的使用。然而低分子肝素与阿司匹林、氯吡格雷作用机制的不同，不能充分发挥抗血小板作用，所以担心围手术期出现支架内血栓。西洛他唑可逆性抑制血小板聚集，血半衰期＜24 h，明显短于阿司匹林及氯吡格雷。国内韩雅玲等[9]研究证实，停西洛他唑48 h后即可行外科手术，因此，可作为外科手术前的抗栓药物之一。

盐酸替罗非班是非肽类血小板GPⅡb/Ⅲa 受体拮抗剂，其通过精氨酸-甘氨酸-门冬氨酸序列占据GPⅡb/Ⅲa的交联位点，竞争性地抑制血管性假血友病相关因子或纤维蛋白原介导的血小板聚集，阻止血栓形成。替罗非班具有起效快、半衰期短的特点，给药5 min对血小板的作用达96%，血浆半衰期达到2 h，停药后4～10 h 血小板的活性就可快速逆转，停药后4 h内50%的血小板功能均可恢复，因此适合反复给药[10]。替罗非班作为短效静脉抗血小板药物在急性心肌梗死患者的介入治疗中有较大的应用价值，可以减少无复流的发生，改善急性心肌梗死的预后[11]。《替罗非班在冠心病抗血小板治疗的中国专家共识》建议在接受DAPT的患者，如面临外科手术或有创操作，为避免严重出血并发症，可能需术前停用抗血小板治疗，对于置入支架数周内的患者，停用DAPT具有一定风险。通常可采取“桥接”治疗，即停用口服抗血小板药物后给予短效抗栓药物。此时建议给予替罗非班作为“桥接”治疗。共识认为替罗非班应在术前4 h前停用，严重肾功能不全的患者应术前8 h停用。本研究选择支架术后近期拟行外科手术患者应用静脉替罗非班替代口服双联抗血小板药物，并于术前8 h停药，术后尽早恢复DAPT。结果发现，16例患者围手术期及随访期未发生心脏事件。GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂主要不良反应是出血和血小板减少症，但发生率较低。本研究显示只有2例发生轻微出血，未发生有意义的大出血，无血小板减少症发生。提示对于需外科手术患者，利用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂进行桥接治疗是一种可行的方法。

表1 患者冠状动脉置入及外科围手术期心血管事件发生情况

总之，DES支架置入术后患者行非心脏手术患者要平衡血栓与出血之间的矛盾、恰当把握抗栓强度、防止血栓形成和术后出血双重风险，原则上治疗策略需综合考虑患者的血栓风险、出血危险、手术的部位和性质及手术缓急等，由多学科共同协商决定。对于确需手术的患者桥接治疗是适宜的。桥接的药物选择Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂替罗非班替代口服双联抗血小板药物预防围手术期支架内血栓的治疗措施是可行的和安全的，有必要进行大规模随机对照研究进一步证实。

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