中成药联用西药治疗高血压病左心室肥厚疗效与安全性的Meta分析

曾勇，张稳，王顺民，刘丹，李霞，谭元生

我国高血压病患者超过2亿[1]，约30%～35%高血压病患者合并左心室肥厚（LVH）。LVH是充血性心力衰竭、缺血性心脏病、心律失常、猝死和脑卒中独立的危险因素[2]。逆转LVH的治疗能改善高血压患者预后，并减少心血管疾病的发病率和死亡率[3]。临床上常用的降压药均可不同程度的逆转LVH，且作用靶点及作用机制明确；中医药具有多靶点性、多层次性，且作用温和、疗效确切，在高血压病及其靶器官损害的防治中，其作用受到越来越多的关注。借助现代科技手段，中药由传统的汤剂，制作成胶囊、片剂等中成药，目前临床可用于治疗高血压病LVH有十几种，中成药联用西药治疗LVH的临床随机对照试验（RCT）的报道也较多，但缺乏系统的大样本研究，这些研究的质量和疗效尚未得到系统的评价，一定程度上影响了研究结论的可靠性和可推广性，为获得有关中成药联用西药治疗本病的疗效和安全性的证据，本研究对已公开发表的中成药联用西药治疗高血压病LVH的RCT进行Meta分析。

1 资料与方法

1.1文献的纳入和排除标准

1.1.1研究对象依据2005年《中国高血压防止指南》高血压诊断标准，超声心动图提示左室肥厚的患者，年龄和性别不限；组间均衡性好，无论性别、年龄、病变程度，均具有可比性。

1.1.2干预措施观察组口服中成药联用西药，对照组个体对应使用单一西药，治疗组和对照组均有明确疗程。

1.1.3疗效评价指标包括超声心电图指标，（或）同时有血压、临床症状、不良反应等观察指标；

1.1.4研究类型临床随机对照试验（RCT），无论是否进行分配隐藏或采用肓法。

1.1.5排除标准同一研究或中成药发病的多篇文献，依据其随机、组间均衡性及疗效的评价指标等，择优选择其中的一篇纳入研究。

1.2检索策略计算机检索PubMed、EMbase、Cochrane图书馆、中国期刊全文数据库、万方数据库、维普数据库。中文检索词为：中医、中药、高血压、肥厚等，检索时间截至2013年10月。英文检索词为：hypertension，essential hypertension，primary hypertension，hypertrophy，myocardial hypertrophy，ventricular hypertrophy。同时，检索相关综述，通过综述的引用文献进一步完善检索结果。

1.3纳入文献的筛选及信息的提取由2名成员阅读所获文献，在排除明显不符合纳入标准的试验后，对可能符合纳入标准的文献阅读全文，以确定是否真正符合纳入标准。按照本研究专门的资料提取表提取信息，主要资料包括：①试验的基本情况、两组患者的基线情况；②干预措施、结局指标、失访及其处理；③反映研究质量的指标。如临床试验文献资料不全，尽可能与原作者联系获取。

1.4文献质量评价各纳入RCT的方法学质量评价采用Cochrane5.1手册推荐的简单评估法，评价的关键指标：①随机方法是否正确；②是否做到分配隐藏，分配方法是否正确；③是否实施盲法；④是否报告失访和退出情况；⑤基线是否可比。对于分配隐藏，将试验评为A（完全隐藏）、B（不清楚是否隐藏）、C（隐藏不充分）和D（没有使用隐藏）4个等级。在其他方面将试验评为A（是）、B（不清楚）、C（否）三级。如各评价条目均为A级，则为低度偏倚，发生各种偏倚的可能性最小，质量评为A级；若有一个条目或多个条目为B，则该试验有发生相应偏倚的中等度可能性，质量评为B级；如其中有一个条目或多个条目为C，则该试验有发生相应偏倚的高度可能性，质量评为C级。

1.5统计分析对纳入的文献采用Cochrane协作网提供的RevMan5.2软件进行Meta分析。异质性检验采用χ2检验，检验水准α=0.1，用I2评估异质性大小。若研究间无异质性，则采用同定效应模型进行分析；反之则采用随机效应模型，并从试验质量、药物疗程及剂量等方面进行亚组分析以探讨产生异质性的原因。

2 结果

2.1纳入研究及文献质量评价情况通过电子检索共检索到有关文献413篇，阅读文题、摘要和全文，排除重复文献、非RCT、试验药为非中成药（中药提取物或者汤剂）、对照药同时使用2种药物、治疗组单用中成药、综述、试验对象不符等文献共386篇；详细阅读剩余的27篇文献，剔除对照组使用药物不符合要求的1篇，同一中成药发的多篇文献，依据其随机、组间均衡性及疗效的评价指标等，择优选择其中的一篇纳入研究。最终共有14个RCT纳入本研究，计1055例患者，其中观察组（中成药联用西药）575例，对照组（单用西药）480例。文献筛选流程见图1。

纳人的14项研究皆提及随机分组，有3项研究[4,5,14]说明使用随机数字表法进行分组，余未进行说明。所有研究均未报道是否采用分配隐藏。有1篇文献[14]使用双盲，其余研究未述及是否采用盲法。有4项研究[7,8,10,14]报道了是否有失访或退出情况，1篇文献报道了在试验的导入期23名患者因咳嗽等不良反应退出，未纳入分析。纳入的研究皆报告分析观察组与对照组的基线资料，显示两组基线具有可比性。纳人研究的基本特征及质量评价见表1。

2.2中成药联用西药治疗高血压病LVH疗效的Meta分析

2.2.1逆转LVH作用纳入的研究对治疗前后相关指标进行选择性的报道，包括左室舒张末期内径（LVDd）、舒张末期室间隔厚度（IVST）、舒张末期左室后壁厚度（LVPWT）、左室重量指数（LVMI），各指标的检验结果显示各研究组间存在异质性，故皆采用随机效应模型进行分析。Meta分析显示：中成药联用逆转LVH的作用优于单用西药，LVDd（WMD=-1.38，95%CI：-2.36～-0.71，P＜0.0001）；IVST（WMD=-1.08，95%CI：-1.67～-0.49，P=0.0 0 0 2）、L V P W T（W M D=-0.9 9，95%CI：-1.54～-0.45，P=0.0003）、LVMI（WMD=-8.55，95%CI：-11.67～-5.43，P＜0.00001），各指标组间比较差异具有统计学意义（图2-5）。

图1 入院时心电图

2.2.2降压作用纳入的研究中，10项研究[5-8,10,11,13-15,17]记录了治疗前后两组患者血压值，3项研究[4,9,16]报道了降压的总有效率。经检验，各研究间血压值存在明显异质性，采用随机效应模型分析；总有效率各组间无异质性，故采用固定效应模型分析。Meta分析显示：两组SBP比较差异无统计学意义（WMD=-5.31，95%CI：-11.23～0.60，P=0.08）；两组DBP比较差异有统计学意义（WMD=-3.42，95%CI：-5.53～-1.31，P=0.001）；降压有效率组间比较差异无统计学意义（OR=1.68，95%CI：0.59～4.74，P=0.33）。上述结果显示中西药物联用在降舒张压方面优于单用西药，但在总体降压有效率及降收缩压方面与单用西药无明显差异（图6-8）。

表1 各纳入研究的基本特征及质量评价

图2 LVDd的组间比较

图3 IVST的组间比较

图4 LVPWT的组间比较

图5 LVMI的组间比较

2.2.3改善临床症状作用纳入的14项研究有4项[4,9,15,16]报道了治疗前后临床症状的改善率，检验结果显示各研究间无异质性，故采用固定效应模型分析。Meta分析显示：两组临床症状改善情况比较差异具有统计学意义（OR=5.74，95%CI：2.70～12.21，P＜0.00001）。中成药联用西药在改善临床症状方面体现出其明显优势（图9）。

2.3中成药联用西药治疗高血压病LVH的不良反应纳人的14项研究中，有6项[5-7,10,11,14]文献报道研究过程中出现的不良反应。上述不良反应均较轻微，未进行特殊处理，患者未退出研究。不良反应发生情况见表2。

3 讨论

图6 SBP的组间比较

图7 DBP的组间比较

图8 降压有效率的组间比较

图9 临床症状有效率的组间比较

3.1纳入文献的质量评述纳人的14篇文献整体来讲存在以下问题：第一，辨证论治是中医认识疾病和治疗疾病的基本原则，同样对于高血压病LVH的中成药治疗也需要先辨证后论治，只有5篇文献[4,9,10,13,15,16]研究者对研究对象进行了辨证；第二，随机设计方案只有3篇[4,5,14]文献提及采用随机数表法进行分组，因此存在随机方法有误或不严谨的可能性；第三，14篇已经发表的文献虽都提及基线情况，认为基线可比，但基线情况涉及的内容较多，加上随机的整体重不高，基线情况的可比性显得尤为重要，但纳入的文献研究者对基线情况重视不够；第四，高质量的临床试验应采用双盲，只有1篇[14]采用了盲法（双盲）。总之，本研究纳入的文献总体重不高。

3.2疗效与安全性分析临床表明，西药降压迅速，能有效干预逆转高血压病LVH，而中药通过多层次、多环节、多靶点干预能有效降压及改善临床症状，减轻或逆转终末器官损害。中成药以中草药为原料，经制剂加工制成各种不同剂型的中药制品，包括丸、散、膏、丹等剂型，是我国历代医药学家经过千百年医疗实践创造、总结的有效方剂的精华。本Meta分析结果提示中成药与西药联用与单用西药比较，干预逆转LVH作用更强，能更明显的降低舒张压，对于降低收缩压及整体降压有效率无差异，在改善临床症状方面，中成药联用西药有其明显优势，不良反应轻微，主要是胃肠道反应，不过要注意低血压的发生。

表2 不良反应发生情况

3.3本Meta分析结果的意义和对未来研究的启示本Meta分析结果显示中成药联用西药与单纯西药比较作用全面，且逆转LVH的疗效更强，不良反应少。通过对本研究所纳入的研究进行分析，研究方法学质量均不高及病例数较少，对随机方法、操作过程及实施效果的描述较少、统计方法不确切等，今后的随机对照研究有必要开展多中心、大样本量、采用正确的随机方法、分配隐藏、盲法的研究设计，并进行长期的随访。

3.4本Meta分析的局限性中成药制剂源于我国，尽管目前中医学开始得到世界认可，但中医学与我国的文化密切相关，其博大精深使得其学习及研究难度非常大，因此与中医药相关研究文献绝大部分见于国内报道，本研究纳入的文献亦均来自国内。虽然本研究首次系统分析了中成药联用西药治疗高血压病LVH的疗效和安全性，但本研究纳入的文献均为国内文献，纳入的样本量不够大，且方法学质量整体不高，可能影响到结论的外推性。

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