卵圆孔未闭与缺血性脑卒中关系的队列研究Meta分析

马冰，陈欣，孙皓，张建明，刘奕婷，时景璞

卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）可能引起缺血性脑卒中，PFO越来越受到关注。最近有研究报道了关于比较经导管卵圆孔封堵术与常规药物预防伴有卵圆孔未闭合的隐源性脑卒中患者复发及其安全性的多中心随机对照试验。目前国际上的研究主要集中于此类患者的治疗及预后，而关于PFO能够引起缺血性脑卒中的报道并不多。有研究报道，病例对照Meta分析发现隐源性脑卒中患者PFO患病率明显高于有明确病因的脑卒中患者，但随着近年来诊断方法的改进以及病例对照研究在病因研究方面的局限性，仍不能得到肯定的结论[4]。因此本研究收集2000年1月至2013年10月发表的所有关于卵圆孔未闭与脑卒中的队列研究，以探讨二者之间的关系。

1 资料与方法

1.1文献纳入和排除标准

1.1.1研究对象卵圆孔未闭患者。

1.1.2暴露因素暴露组为卵圆孔未闭患者，对照组为相应的卵圆孔闭合的患者。

1.1.3结局指标缺血性脑卒中或者短暂性脑缺血（transient ischemia attach，TIA）的发生。

1.1.4研究类型队列研究，病例数目不限。

1.1.5排除标准①非队列研究。②重复报道，质量较差及信息太少无法利用的文献。③随访＜1年的研究。④研究对象进行过PFO封堵术的。

1.2检索策略中文数据库包括中国学术期刊网（CNKI）、万方科技期刊全文数据库，主题词包括“卵圆孔”和“脑卒中”或“脑缺血”或“脑梗死”。英文数据库包括PubMed、Embase及Google Scholar数据库，英文检索式为（patent foramen ovale OR right to left shunt）AND stroke。对中华神经科杂志，中华神经医学杂志，中华心血管杂志进行手工检索，最后查阅相关学术会议、报刊文献、及未发表的文献。检索日期为2000年1月至2013年10月。

1.3质量控制及数据提取所有入选的文献通过纽卡斯尔-渥太华量表（The Newcastle -Ottawa Scale，NOS）提供的队列研究质量评价标准评定，满分为9分[5]。两名评价员使用统一的数据提取表格，同时独立提取相关资料数据，意见不统一咨询第三者，由第三者协议解决。提取的信息包括：第一作者，发表年份，国家，随访时间，PFO组和对照组卵圆孔闭合组脑卒中及短暂性脑缺血发病人数和各组样本量，结局变量，对照组类型，卵圆孔未闭的诊断方法，随访时间，平均年龄，相关治疗方法，对相关混杂因素的调整情况，调整后效应值及95%可信区间（CI）。

1.4统计学分析进入meta分析的效应量为各研究调整后的效应值[HR（hazard，ratio），RR（relative ratio）]及其95%可信区间。通过以Cochran’sΧ2为基础的Q检验和I2检验，检验其异质性（P＞0.10，I2=0～50%，不存在异质性；P＜0.10，I2＞50%，认为存在异质性）[6]，文献无异质性使用固定效应模型计算，反之则使用随机效应模型。对可能影响结果的重要因素，包括患者来源，PFO诊断方法，脑卒中发病情况，文献质量等进行亚组分析。最后使用Begger’s及Egger’s检验定量评估发表偏倚[7,8]。以上所有分析均采用Stata11.0软件进行分析。

1.5敏感性分析将纳入的每个研究依次排除后，观察总的效应值变化情况，以检验整个研究的稳定性。

2 结果

2.1文献检索共检索到中英文文献1521篇，通过阅读标题、摘要、全文后，最终纳入6篇队列研究进入meta分析[9-14]（图1）。文献质量评价见表1，所有研究评分均不低于6分。纳入文献均为前瞻性队列研究，并且都调整了混杂因素，其中5篇采用调整后的HR作为效应量[9-13]，1篇采用调整后的相对危险度RR作为效应量[14]。2篇文章人群是未患脑卒中的社区人群，以首次罹患缺血性脑卒中为结局[9,13]，其余文章人群是患有脑卒中或隐源性脑卒中的人群，以复发缺血性脑卒中为结局[10-12,14]。另外还有2篇文章报道了PFO合并房间隔动脉瘤（atrial septal aneurysm，ASA）的数据[9,12]。纳入文献的一般情况见表1。

2.2 Meta分析结果

图1 文献筛选流程图

表1 纳入文献一般情况

2.2.1 PFO与缺血性脑卒中的关系对6篇文献的结果进行数据合并后，通过固定效应模型分析结果显示PFO患者与卵圆孔闭合患者比较，发生缺血性脑卒中的危险性并未发生变化（HR=1.27，95%CI：0.98～1.64，P=0.074）（图2）。按PFO诊断方法分组后，亚组分析结果显示，使用经食管超声心电图（transesophageal echocardiography，TEE）诊断PFO的研究发现PFO与脑卒中存在微弱的联系（HR=1.45，95%CI：1.06～2.01，P=0.024）。无论是按样本来源、脑卒中发病情况、还是文献质量分组后，均未发现PFO与缺血性脑卒中存在统计学联系（表2）。

2.2.2 PFO合并ASA与缺血性脑卒中的关系只有2篇文献报道了PFO合并ASA与缺血性脑卒中的关系，通过固定效应模型计算结果发现PFO合并ASA与缺血性脑卒中存在联系（HR=2.58，95%CI：1.03～6.49，P=0.043）（图3）。

图2 PFO与缺血性脑卒中关系的深林图

图3 PFO合并ASA与缺血性脑卒中关系的深林图

2.3发表偏倚用Begger’s和Egger’s以上三组进行发表偏倚检验，结果并未发现存在任何发表偏倚（图4）。

2.4敏感性分析将纳入的研究依次排除后，发现排除Feurer等人的研究后，总的效应值变为1.35（95%CI：1.02～1.78）,其余研究对总的结果没有影响（图5）。

3 讨论

图4 发表偏倚漏斗图

图5 敏感性分析

表2 卵圆孔未闭和缺血性脑卒中关系的亚组分析

本文通过对PFO与缺血性脑卒中相关的队列研究发现，PFO并不是导致脑卒中的一个独立危险因素。在PFO合并ASA的情况下，可能会导致脑卒中的发生，但是由于文献数量较少，并未得出肯定结论。虽然整个研究均未发现较大异质性，但是考虑到纳入研究的各方面存在差异性，仍然有必要进行亚组分析。通过亚组分析发现，使用经食管超声心电图诊断PFO的研究发现PFO与缺血性脑卒中存在微弱的联系。TEE作为诊断PFO的金标准[15]，相比经胸壁超声心电图具有更高的敏感性，由此可引起测量偏倚。其余亚组分析均未得到阳性结果。

目前，关于PFO与缺血性脑卒中的研究结果存在很大差异。有病例对照研究的Meta分析发现年龄小于55岁的隐源性脑卒中患者与同年龄段的病因明确的脑卒中患者相比，PFO的患病率要高出6倍[4]。Alsheikh-Ali等人采用贝叶斯理论发现青年人群中三分之二的PFO与脑卒中相关的，而在老年人中这种相关性会降低[16]。而之前的病例对照研究大多采用病因明确的脑卒中患者作为对照组，很可能带来较大的选择偏倚。其次，大部分病例对照研究只是对病例组和对照组的PFO发生率进行了简单统计学分析，既没有进行多因素分析，也没有与其他可能的危险因素进行配比。在本研究中，所纳入队列研究均为前瞻性研究，同时所纳入的均为调整了其他可能影响到脑卒中的危险因素的效应值，所得结论更可靠。这也是本研究与之前的病例对照Meta分析不一致的原因之一[17]。此外，患者最低平均年龄为42岁，除了Serena等人的研究平均年龄为47岁，其余研究平均年龄都超过了59岁。随着年龄增加，许多脑卒中的危险因素也随之增加，并且Kent等人发现年龄的增加会使PFO的作用减小[18]。

有研究报道，反常血栓是PFO可能导致脑卒中的一个机制：栓子通过卵圆孔从外周静脉系统到达左心腔，最后引起脑卒中。而这种假设目前还没有证实，只有少数病例报告中提到。其他的可能机制还包括卵圆孔本身的特殊结构可能导致原位血栓的形成、PFO导致房颤的发生等，但都没有充足实验室或者流行病学证据支持[19]。目前该领域的大部分研究只来源于观察性研究。

本研究Meta分析结果也受到一些影响因素限制。首先，文献数目有限可能会对结果产生影响，不过考虑到纳入的文献质量较高，结果仍具有可靠性。其次，目标人群不统一。两篇文章中的研究人群为未患脑卒中的社区人群，其结局为第一次发生脑卒中，其余研究中的人群均患过脑卒中，结局为脑卒中的复发。最后，在敏感性分析中，排除Feurer等人的研究后发现存在微弱的联系。说明研究存在一定的不稳定性。通过搜集了至今发表的所有关于PFO和缺血性脑卒中的前瞻性队列研究，尚不能认为PFO是导致脑卒中的一个独立危险因素，在合并ASA的情况下可能会导致缺血性脑卒中，需更多的大样本研究确证。

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