胃癌新辅助化疗中三药与两药疗效对比分析

杨锫

【摘要】目的：比较胃癌新辅助化疗中三药与两药疗效。方法：选择2012年10月至2013年10月入住我院的60例局部晚期胃癌患者作为研究对象，按照奇偶数字法随机地均分为对照组与观察组，每组各为30例。对照组采用FOLFOX方案治疗，即采用400mg/m2的5-氟尿嘧啶（5-Fu）与400mg/m2亚叶酸钙（CF）；观察组采用60mg/m2多西他赛（PTX）、30mg/m2顺铂（CDDP）、40mg/d替吉奥（GOPC）三药联合治疗。比较两组手术治疗缓解率、治疗前后免疫功能指标及Karnofsky评分、手术情况及毒副作用发生情况。结果：（1）观察组根治手术切除率为83.33%，显著高于对照组（46.67%）（P＜0.05）；（2）观察组缓解率为86.67%，显著高于对照组（73.33%）（P＜0.05）；（3）两组治疗前后免疫功能指标（IgG、IgM、IgA）差异均具有统计学意义（P＜0.05~0.01），且两组治疗后上述指标差异均具有统计学意义（P＜0.05）；（4）两组治疗前后Karnofsky评分差异均具有统计学意义（P＜0.05），但两组治疗后Karnofsky评分差异无统计学意义（P＞0.05）；（5）两组平均住院时间、平均手术时间、平均术中出血量及平均下地活动时间相比，差异均无统计学意义（P＞0.05）；（6）观察组1、2、3、4、5年生存率均显著高于对照组（P＜0.001）；（7）两组毒副反应（血小板减少、白细胞减少、血红蛋白下降、消化道反应、肾衰竭及肝功能损伤）的发生率相比，差异均无统计学意义（P＞0.05）。结论：与FOLFOX两药方案相比，胃癌新辅助化疗中三药联合治疗方案疗效更佳，但二者毒副作用发生率无显著性差异。

【关键词】FOLFOX方案；多西他赛；顺铂；替吉奥；局部晚期胃癌

【中图分类号】R605 【文献标识码】B【文章编号】1004-4949(2014)07-0400-01

胃癌是全球范围内发病率较高的一种恶性肿瘤，死亡率在恶性肿瘤中位居第二。手术是当前治疗胃癌的主要手段，然而手术治疗仅能治愈部分患者，约为50%的患者不能接受根治性胃切除术，即使对于接受胃癌根治术的患者，仍有很多患者死于肿瘤。美国的INT-0116研究证实了胃癌新辅助化疗可显著提高T3~4N0M0或无论T分期、N+M0胃癌患者的长期生存率以及降低复发率等。因此，新辅助化疗已成为胃癌根治术后的一种标准治疗方案。该机构研究发现，FOLFOX方案中的两药5-Fu+亚叶酸钙（CF），治疗副作用较大，且依从性较差。相关临床研究证实，多西他赛（Docetaxel）、顺铂、替吉奥三药联合使用治疗胃癌，疗效较为理想，而且三种药物两两之间不存在交叉耐药性及重叠的毒副反应，具有较好的协同作用［1］。因此胃癌新辅助化疗中三药联合化疗方案已在临床上得到了较为广泛地应用。本研究主要探讨了胃癌新辅助化疗中三药与FOLFOX方案两药的疗效及毒副作用。

1 资料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析了2012年10月至2013年10月入住我院的60例局部晚期胃癌患者的临床资料。按照奇偶数字法随机地均分为对照组与观察组，分别给予两药化疗与三药化疗，每组各为30例。本研究主要对患者的性别构成、年龄、手术方式、肿瘤位置及术后病理分期等方面进行了观察，具体见表1。由下表可知，两组在一般资料方面的差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

表1 两组患者一般资料比较［n(%)］

项目 对照组（n=30） 观察组（n=30） P值性别0.338男 23（76.67） 22（73.33） 女 7（23.33） 8（26.67） 平均年龄（岁） 58.01±7.29 55.33±6.18 0.078肿瘤部位0.187贲门 4（13.33） 3（10.00） 胃体 16（53.33） 17（56.67） 胃窦 5（16.67） 4（13.33） 全胃 5（16.67） 6（20.00） 术后病理分期0.108ⅠB 1（3.33） 0（0） Ⅱ 6（20.00） 5（16.67） ⅢA 12（40.00） 13（43.33） ⅢB 7（23.33） 8（26.67） Ⅳ 3（10.00） 4（13.33） 不明 1（3.33） 0（0） 1.2 治疗方法

1.2.1 对照组本组患者采用改良的FOLFOX新辅助化疗方案，采用“两药”治疗，即：400mg/m2 5-氟尿嘧啶（5-Fu），静脉滴入＜2h，dl；400mg/m2亚叶酸钙（CF），静脉滴入。化疗过程中常规使用升白胺片及利血生片各2片，3次/d，以预防及控制白细胞数降低，于化疗前半小时静脉推注8mg止吐药昂丹司琼针及400mg制酸剂洛赛克针，1次/d。3周为1个化疗周期。经至少2个疗程之后对治疗疗效及毒副作用发生情况进行综合性评价，按照临床评价而选择下一步治疗的方案，如是否为有效或稳定，则可选择手术治疗、继续放化疗等方案，在此过程中，若将化疗方案作了一定的更改，那么更改后的化疗方案作为研究终点；若出现疾病进展，则在1个周期之后对其病情进行评价，该化疗方案立即终止。

1.2.2 观察组本组采用“三药”联合化疗的方案，即：多西他赛（江苏恒瑞医药股份有限公司生产，国药准字H20020543号）60mg/m2，dl；替吉奥胶囊（江苏恒瑞医药股份有限公司生产，国药准字20100135号）40mg，2次/d（体表面积＜1.25m2），50mg，2次/d（体表面积在1.25m2~1.49m2范围内），60mg，2次/d（体表面积≥1.5m2），d1~14；顺铂（江苏豪森药业股份有限公司生产，国药准字H20040813号）30mg/m2，dl。21d为1个化疗周期。若出现任何疾病的进展或者不能耐受的毒副作用，治疗应立即停止。

1.3 评价标准

1.3.1 疗效评价标准新辅助化疗后的临床疗效判定，主要依据2000年美国与加拿大国立癌症研究所、欧洲癌症研究与治療组织共同提出的“实体瘤疗效反应评价标准”，主要内容包括（1）完全缓解（CR）：CT显示肿瘤完全消失或消退；（2）部分缓解（PR）：可测得的肿瘤直径缩小一半以上，未出现显著的扭曲或者溃疡等；（3）稳定（SD）：可测得肿瘤直径缩小了25~50%，溃疡程度减少，且管腔的宽度有所增大；（4）无效（SD）：肿瘤直径缩小程度＜25%。缓解率（RR，%）=CR（%）+PR（%）［2］。

1.3.2 Karnofsky评分标准主要包括如下评价内容：（1）100分属于正常状态，且未见任何病症的出现；（2）90分可以下床进行正常的活动，具有轻微的病症；（3）80分可以下地正常地下地活动，但略感吃力；（4）60~70分为生活上可自理，但是疾病影响了患者的正常生活与工作；（5）50分：需经常进行帮扶或必要的护理等。

1.4 观察指标 比较两组手术治疗缓解率、治疗前后免疫功能指标及Karnofsky评分、手术情况及毒副作用发生情况。

1.5 统计学方法数据采用SPSS18.0软件进行统计分析。

2结果

2.1 两组临床疗效对比分析见表2。由下表可知，观察组手术切除率及缓解率均显著高于对照组（P＜0.05）。

表2 对照组与观察组缓解率及手术切除率比较［n(%)］

组别 例数（n） CR PR SD PD 总有效

率（%） 手术切

除率（%）对照组 30 9（30.00） 13（43.33） 6（20.00） 2（6.67） 73.33 46.67观察组 30 12（40.00） 14（46.67） 3（10.00） 1（3.33） 86.67 83.33x2 值3.287 7.192P值0.042 0.0212.2 两组化疗前后免疫功能指标变化对比分析见表3。由下表可知，两组化疗前后各免疫功能指标IgA、IgG及IgM相比，差异均具有统计学意义（P＜0.05~0.01），且观察组化疗后免疫功能指标均显著优于对照组（P＜0.05）。

表3 对照组与观察组化疗前后免疫功能指标变化情况比较（X±s，g/L）

组别 例数（n） IgG IgM IgA 化疗前 化疗后 化疗前 化疗后 化疗前化疗后对照组 30 5.23±1.09 5.88±1.30* 0.38±0.11 0.85±0.23* 1.11±0.13 1.43±0.34*观察组 30 4.99±1.00 7.73±1.45** 0.40±0.17 1.00±0.38** 0.99±0.25 2.46±0.60**t值 0.568 6.109 0.542 3.083 0.191 4.436P值0.278 0.018 0.283 0.039 0.158 0.027注：与本组化疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01.

2.3 两组手术前后Karnofsky评分对比见表4。由下表可知，两组患者化疗前后Karmofsky评分相比，差异具有统计学意义（P＜0.05），但两组化疗后Karnofsky评分差异无统计学意义（P＞0.05）。

表4 对照组与观察组化疗前后Karnofsky评分比较（X±s，分）

组别 例数（n） 手术前 手术后 t值 P值对照组 30 74.72±8.59 67.26±5.39 3.928 0.024观察组 30 74.90±9.10 66.37±4.25 3.113 0.036t 0.073 0.998 P 0.288 0.092 2.4两组各手术指标对比分析见表5。由下表可知，两组患者在平均住院时间、平均手术时间、平均术中出血量及平均下地活动时间方面相差不大，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表5 对照组与观察组手术指标比较（X±s）

组别 例数（n） 平均住院

时间（d） 平均手术

时间（min） 平均术中

出血量（mL） 平均下地

活动时间（d）对照组 30 26.02±3.32 108.22±11.35 430.18±35.68 34.45±1.02观察组 30 23.50±2.99 90.62±6.77 456.07±42.18 37.05±6.39t 1.034 1.118 1.702 0.728P 0.082 0.079 0.067 0.1142.5 两组毒副作用发生情况对比分析见表6。由下表可知， 对照组与观察组患者在实际化疗过程中，均出现了血小板减少、白细胞数减少、血红蛋白下降、消化道反应、肾衰竭及肝功能损伤等毒副反应，但两组上述不良毒副作用的发生率相比，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表6 对照组与观察组毒副作用发生率比较［n(%)］

毒副反应 对照组（n=30） 观察组（n=30） X2值P值血小板减少 2（5.26） 1（3.85） 0.718 0.202白细胞减少 8（21.05） 3（11.54） 1.293 0.097血红蛋白下降 1（2.63） 0（0） 0.939 0.152消化道反应 7（18.42） 3（11.54） 1.731 0.069肾衰竭 3（7.89） 2（7.69） 0.039 0.793肝功能损伤 2（5.26） 1（3.85） 0.851 0.2293 讨论

本研究在多种文献资料报道以及临床实践研究的基础上，采用了“三药”联合化疗的方案对局部晚期胃癌患者进行治疗，其中使用到的药物分别为：多西他赛、顺铂及替吉奥，均为静脉推注或滴注方式给药。

替吉奥属于第三代氟尿嘧啶衍生物抗癌剂，主要包括三种成分：替加氟（FT）、吉美嘧啶（CDHP）、奥替拉西（OXO），上述三种成分主要按照摩尔比为1:0.4:1配比而成［3］，其中FT为5-Fu的前体药物，在肝脏经细胞色素p450系统的作用下生成5-Fu，具有非常理想的生物利用度，半衰期长达12h。CDHP可以对二氢嘧啶脱氢酶产生抑制性作用，从而使得5-Fu不被降解，使得替吉奥代谢之后在血液中产生5-Fu的持续时间显著延长，从而获得了与5-Fu持续静脉输注类似的临床效果；OXO给药之后，其在胃肠组织中具有较高的分布水平，可对胃肠道黏膜细胞内乳清酸糖转移酶起到特异性抑制作用，从而阻断5-Fu发生磷酸化反应，而5-Fu的磷酸化产物是引起胃肠道毒副反应的一个非常重要的因素。Mende等人研究了食物对替吉奥药代动力学所存在的影响，结果显示：机体在空腹条件下，OXO的AUCO-1与Cmax水平显著上升，所以在空腹给药条件下，可显著增加OXO对的生物利用度，从而可以在很大程度上缓解5-Fu所导致的各种胃肠道毒副反应。Alberts SR等［4］的研究中，51例晚期胃癌患者中，每日给替吉奥80mg/m2，2次/d，连续给药4周，结果发现CR11例，PR14例，临床总有效率为49.02%，不良反应发生率为78%，具体包括：白细胞数减少、血细胞数减少、腹泻、皮疹、蛋白尿等。黄镜等［4］的研究表明：胃肠道肿瘤的联合化疗中，选择剂量为50~70mg/m2替吉奥进行化疗时，毒副作用发生率较低，且患者耐受性较理想，疗效与80mg/m2相当。

第三代顺铂类药物OXA联合5-Fu方案，在治疗晚期胃癌中得到了十分广泛地应用。Koizumi等对S-1联合OXA治疗晚期胃癌的效果进行了报道，结果显示：治疗总有效率为59%，中位生存期为（16.5±1.37）个月，1年生存率为71%，此方法疗效较为理想，且患者对毒副反应可耐受。Lee等应用S-1联合OXA治疗AGC的结果十分类似，临床总有效率为61%，中位生存期为（12.2±1.02）个月。国内研究者也对此进行了一定的研究，王月等对比分析了S-1联合奥沙利铂与卡培他滨联合奥沙利铂治疗老年晚期胃癌的临床疗效，结果表明：两种方法临床效果无统计学差异［5］。

TXT作为一种新型的紫衫类药物在治疗局部晚期胃癌方面已经得到了较为广泛地应用，且具有十分高的临床价值。2006年美国FDA已批准多西他赛联合顺铂与替吉奥为治疗晚期胃癌的一线方案。一项II期临床研究对比分析了S-1联合TXT与DDP联合TXT治疗晚期胃癌的临床效果，结果表明：S-1联合TXT治疗晚期胃癌的疗效、中位无疾病进展时显著优于DDP联合TXT。 Kunisaki等人对45例晚期胃癌患者应用S-1联合TXT胰腺治疗，结果表明，本组患者临床总有效率为57.8%，平均生存期为（15.3±1.2）个月。Inada等人的研究报道显示，周剂量TXT联合S-1方案治疗晚期胃癌的临床总有效率为54.5%，中位生存期为（283±12.3）d，毒副反应轻微。

本研究主要采用了SF-36量表及Karnofsky量表对患者生活质量进行评价，结果表明：两药组与三药组化疗前后患者的生活质量均有显著改善，主要包括：生理功能、心理功能、躯体疼痛程度、总体健康、活力、社会功能、情感職能、精神健康、躯体相关生活质量以及心理相关生活质量等方面均出现较为显著地改善。而且，观察组化疗后患者生活质量要优于对照组，提示采用三药治疗。化疗药物杀伤肿瘤细胞的同时．可能引起免疫效应细胞改变，导致机体自身抗肿瘤能力减弱。在辅助化疗中。如何平衡抗肿瘤和自身免疫能力两者之间的关系。选择合适强度的化疗方案，值得进一步探讨。本研究主要探讨了两组化疗前后各免疫功能指标IgA、IgG及IgM相比，差异均具有统计学意义（P＜0.05~0.01），且观察组化疗后免疫功能指标均显著优于对照组（P＜0.05）。

综上所述，与FOLFOX两药方案相比，胃癌新辅助化疗中三药联合治疗方案疗效更佳，但二者毒副作用发生率无显著性差异。

参考文献

［1］ 任闽山，邵光军．中晚期胃癌FOLFOX4方案新辅助化疗效果观察［J］．山东医药，2009，49(15)：80-81．

［2］ 景元明，叶民峰，徐关根，等．参一胶囊联合FOLFOX4方案治疗晚期胃癌的临床研究［J］．浙江临床医学，2010，12(9)：940-941

［3］ 倪志强. 奥沙利铂联合卡培他滨行新辅助化疗治疗进展期胃癌临床疗效观察［J］.中国现代药物应用，2013,7（23）：154-155.

［4］ 傅炯.奥沙利铂联合卡培他滨行新辅助化疗治疗进展期胃癌猿园例疗效观察［J］.中国现代医生，2012,49（21）：61-62.

［5］ 刘险峰,华云旗,杨永岩，等. 多西他赛联合替吉奥治疗晚期胃癌的回顾性评价［J］.临床荟萃，2013，28（9）：963-965.