血必净联合异甘草酸美治疗药物性肝损伤30例

田小溪，黄长形，曹义战，李海荣，张断霞，翟丽娜，王伯良

随着药品日新月异的更新与发展，在药物使用过程中，因药物本身或其代谢产物、特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低所导致的肝脏损伤称药物性肝损伤，亦称药物性肝病。临床可表现为各种急慢性肝病，轻者停药后可自行恢复，重者可能危及生命［1］。本研究旨在探讨血必净联合异甘草酸美对药物性肝损伤的疗效。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2010年10月—2012年10月在我院住院的药物性肝损伤60例，均符合药物性肝损伤的诊断标准［2-3］，即:①在用药后1～4周内出现肝功能损害的临床特点或伴有药物过敏反应征象;②有明显的发热、食欲缺乏、黄疸、皮疹症状和血清转氨酶、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)的升高;③停药后病情逐渐缓解，偶然再次用药则复发;④有肝实质细胞损害或肝内淤胆的病理改变，可见门脉区炎症伴大量嗜酸粒细胞浸润(＞0．06);⑤药物敏感实验(如淋巴母细胞的转化实验)、吞噬细胞移动实验等呈阳性;⑥能排除病毒性肝炎、酒精性、自身免疫性、遗传性肝病及肝占位性病变。具备上述第①条再加上②～⑥条中任何一项即可确诊。引起药物性肝损伤的药物种类:抗结核药27例(45．0%)，解热镇痛药18 例(30．0%)，抗生素10 例(16．7%)，中草药5 例(8．3%)。随机分为治疗组和对照组，每组30例，治疗组男14例，女16例;年龄17～44岁，平均30．5岁。对照组男22例，女8例;年龄22～47岁，平均年龄34．5岁。两组性别、年龄比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 两组均停用致肝损伤药物，给予对症支持治疗，包括休息，加强营养，给予高热量、高蛋白、高维生素饮食，食欲缺乏者可静脉补充葡萄糖、维生素B6和维生素C，同时维持水和电解质平衡及加速药物排泄。对照组在此基础上给予异甘草酸美注射液(江苏正大天晴药业股份有限公司)150 mg加入5%葡萄糖注射液250 ml静脉滴注，1/d;治疗组在对照组基础上加用血必净注射液(天津红日药业股份有限公司)100 ml加入0．9%氯化钠注射液100 ml静脉滴注，1/d。两组均治疗2周。

1.3 观察指标 治疗期间严密观察患者巩膜、皮肤有无黄染、消化道症状、尿色变化，观察治疗前、后临床症状和体征改善情况，每3天复查1次肝功能，用日本产OLYMPUS AU640全自动生化仪检测丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、总胆红素(TBIL)的变化［4-5］。

1.4 疗效判定 显效:肝功能正常，临床症状及体征消失;有效:肝功能恢复＞50%，临床症状及体征消失;无效:肝功能恢复＜50%，临床症状及体征未消失［6］。

1.5 统计学处理 采用SPSS 13．0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差(±s)表示，采用方差分析，计数资料以率(%)表示，采用χ2检验，α=0．05为检验水准。

2 结果

2.1 临床疗效 治疗组总有效率为73．33%高于对照组的33．33%，差异有统计学意义(χ2=9．81，P ＜0．01)，见表1。

2.2 肝功能 两组治疗后AST、ALT、TBIL明显下降，与治疗前比较，差异有统计学意义(P＜0．01)。治疗组治疗后AST、ALT、TBIL明显低于对照组，差异有统计学意义(χ2=9．81，P ＜0．01)，见表2。

表1 两组药物性肝损伤临床疗效比较(例)

表2 两组药物性肝损伤治疗前后肝功能指标变化情况(±s)

表2 两组药物性肝损伤治疗前后肝功能指标变化情况(±s)

注:治疗组采用血必净联合异甘草酸美治疗，对照组单纯采用异甘草酸美治疗;与治疗前比较，bP＜0．01;与对照组比较，aP ＜0．05

组别 时间 天冬氨酸转氨酶(U/L)丙氨酸转氨酶(U/L)总胆红素(μmmol/L)342．47 ±141．98 369．07 ±90．52 49．81 ±16．59(n=30) 治疗后 56．01 ±28．83ab 50．73 ±23．59ab22．04 ±5．86ab对照组 治疗前 321．62 ±55．96 352．67 ±58．45 46．27 ±17．03(n=30) 治疗后 78．87 ±28．68b 85．33±43．62b28．56±10．05治疗组 治疗前b

2.3 不良反应 两组治疗过程中均未发现药物不良反应。

3 讨论

药物性肝损伤是临床常见的一种肝脏疾病。由药物引起的肝病占非病毒性肝病的20%～50%、暴发性肝衰竭的15%～30%［6］。据澳大利亚的一项调查研究显示，近3年内药物性肝损伤的年发病率为82%，其中12%的患者住院，6%死亡［7］。在我国肝病中，药物性肝损伤的发生率仅次于病毒性肝炎及脂肪性肝病(包括酒精性及非酒精性)，但由于临床表现无特异性或较隐匿，常不能被及时发现或不能被确诊［8］。肝脏是药物代谢的主要器官，大多数药物均要经过肝内氧化、还原、水解、羧化、脱巯基或脱羧基化学反应和排出体外过程，是药物浓集、转化、代谢的重要器官，绝大多数药物在肝内经过生物转化而被清除［9］。药物损伤肝脏的机制包括:药物对肝脏的毒性损害、机体对药物的特异性反应和药物干扰肝脏的血流［10-11］。在此过程中，药物及其代谢产物的毒性作用直接作用于肝脏，干扰细胞代谢的重要环节，或引起过敏反应，通过细胞免疫或体液免疫造成肝细胞被免疫系统识别杀伤，损害肝功能，甚至导致重症肝炎。本资料中引起肝损害的药物以抗结核药最常见(45.0%)，因此抗结核药物仍是导致药物性肝损伤的主要因素之一。抗结核药物引起肝损伤的机制一般认为有两种:即过敏反应和毒性反应。引起肝损伤的药物与肝损伤无量效关系者属过敏反应，具有量效关系者为毒性反应。另一种表现为非肝外胆管阻塞性急性淤胆性肝炎与自身免疫性体质有关。目前，在抗结核治疗同时不合理的大量联合应用多种抗生素和其他药物，使抗结核治疗中药物不良反应发生概率增加［12］。其次为解热镇痛药(30.0%)、抗生素(16．7%)、中草药类(8．3%)且多发生在用药1～4周，因此在用药过程中定期监测是及早发现肝损伤的有效手段，如出现肝损伤，应及时停用或改用其他药物。

血必净注射液是由赤芍、川芎、红花、丹参、当归等组成，辅料为葡萄糖［13］。经过长期大量的临床研究，发现血必净注射液具有活血化瘀、清热解毒、溃散毒邪的功效。有报道，血必净注射液活血化瘀的作用能改善微循环，增加血流量，减少血小板的黏附聚集，防止微循环内广泛凝血形成微循环障碍，降低急性炎症时毛细血管的通透性，改善局部血液循环，促进炎症的吸收，从而促进病变部位的修复和痊愈。另有研究表明，血必净注射液具有抗内毒素及多种炎性介质的作用，也有强效拮抗内毒素诱导单核细胞或巨噬细胞产生的内源性炎性介质失控性释放的作用［14］;同时能够调节过高或过低的免疫反应，保护和修复应激状态下受损的脏器，具有双向调节免疫功能的能力，同时明显缩短病程［15-16］。应用血必净注射液治疗药物性肝损伤时，可拮抗阻断或减少炎性细胞因子释放，有增强、激活网状内皮系统吞噬功能，同时具有保护组织及内皮细胞的作用，使受损组织脏器得到修复，从而发挥其双重保护脏器功能的作用，另外，其能促进肝酶活性，利于药物的转化，通过中和作用，清除氧自由基，保护肝脏的合成、解毒能力［17-18］。

本研究结果显示，治疗组治疗后转氨酶指标显著恢复，而且用药过程中未出现不良反应。提示血必净注射液和异甘草酸美联合应用治疗药物性肝损伤，能尽快使肝脏转氨酶指标恢复正常，快速缓解临床症状，安全可靠，预后良好。

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