XELOX方案联合贝伐单抗作为一线药物治疗转移性结肠癌的回顾性研究

蔡洎东，李伟军，李林华

（浙江省仙居县人民医院 普外科，浙江 台州 317300）

XELOX方案联合贝伐单抗作为一线药物治疗转移性结肠癌的回顾性研究

蔡洎东，李伟军，李林华

（浙江省仙居县人民医院 普外科，浙江 台州 317300）

目的回顾性分析XELOX方案联合贝伐单抗治疗中国患者转移性结肠癌的疗效与安全性。方法入选2010年4月～2013年9月来浙江省仙居县人民医院治疗的40名转移性结直肠癌患者，其中男性22名，女性18名。给予XELOX方案治疗：包括首日静脉滴注130 mg/m2奥沙利铂2h+口服1000 mg/m2卡培他滨，每日2次，持续2 w，3 w为一个治疗周期。首剂卡培他滨于治疗开始首日晚服用，末剂于治疗开始后15日晨服用。贝伐单抗剂量为7．5 mg/kg，静脉滴注30～90 min。结果中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）为290 d（95%CI：222～409 d）；中位总生存率（overall survival，OS）为816 d（95%CI：490～842 d）,缓解率为67．5%，疾病控制率为90%。结论XELOX联合贝伐单抗治疗方案治疗中国转移性结肠癌患者，可以提高患者存活率，与此前针对西方患者进行的研究结果相同。

XELOX方案；贝伐单抗；转移性结肠癌；回顾研究

1 资料与方法

1.1 一般资料 入选2010年4月～2013年9月来仙居县人民医院治疗的40名转移性结肠癌患者，其中男性22名，女性18名，中位年龄62.5岁，患者统一接受XELOX联合贝伐单抗治疗，本实验经过伦理委员会批准。入选标准包括：已确诊转移性结肠癌患者；美国东部肿瘤协作组活动状态评分为0～1分，且造血功能、肝功能、肾功能良好，其它方面由研究人员自主判定。

1.2 治疗方法 XELOX治疗包括首日静脉滴注130 mg/m2奥沙利铂2 h+口服1000 mg/m2卡培他滨，日2次，持续2 w，3 w为一个治疗周期。首剂卡培他滨于治疗开始首日晚服用，末剂于治疗开始后地15日晨服用。贝伐单抗剂量为7.5 mg/kg静脉滴注30～90 min。治疗过程中，若患者出现病情恶化、强烈不良反应、终止知情同意书等情况，治疗终止。

本研究根据Doi等人[12]提出的具体方案规定：若患者出现2～4级不良反应，治疗中断，但贝伐单抗用药剂量不变；当患者出现3/4级血小板减少症或嗜中性粒细胞减少症，或出现2级或以上的发热性中性粒细胞减少症时，卡培他滨的用药剂量需进行相应调整。当患者出现持续7 d以上的3/4级血小板减少症、3/4级嗜中性粒细胞减少症、3级发热性中性粒细胞减少症、3级感觉神经毒时，调整奥沙利铂的剂量至100 mg/m2。

奥沙利铂（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字：H20050962），卡培他滨（上海罗氏制药有限公司，国药准字：H20073023）。若奥沙利铂或贝伐单抗停药，研究方案内其余治疗药物继续应用。但若卡培他滨停药，其余药物不可单独继续应用。

1.3 评估方法 每位临床研究人员分别进行RECIST v 1.0肿瘤疗效评价，不良反应的评价方案选用CTCAE v 3.0。

1.4 统计学方法 数据分析使用SAS 8.0。由放射线科专家对疗效及病情进展的评估。完全缓解（complete response，CR）及部分缓解（partial response，PR）的诊断作出后，需在至少4 w后复查，进行确认。记录患者所有病程节点，直至患者去世或失访。使用卡普兰—迈耶存活曲线对中位治疗时间、PFS、总生存率（overall survival，OS）进行评价。中位治疗时间的计算始于治疗开始，止于患者病情进展或治疗终止（以先发生者为准）。PFS的计算始于治疗开始，止于患者病情进展或死亡。假定认为失访患者的病情于最后一次随访后发生进展。对于未发生病情进展但更换治疗方案（如手术）的患者，我们认为本治疗方案开始至结束期间为PFS。OS的计算时间始于本治疗方案开始，止于患者死亡或失访。假定失访患者于最后一次随访死亡。本研究OS和PFS的终止统计日期为2014年2月28日。

2 结果

患者的中位年龄为65.2岁（年龄段为51～79岁），22名男性，18名女性。所有患者ECOG评分均为0分。大部分患者转移发生部位在肝、肺、淋巴、腹膜（见表1）。

表1 患者人口统计学信息及病情信息Tab.1 Demographic information and patients information

中位治疗时间为170.2（范围：12～448 d）；中位治疗周期是8.0（范围：1～18 周期）。4 名患者（10%）停用奥沙利铂后，继续服用卡培他滨和贝伐单抗，持续1～5个周期，中位周期为3.2。5名患者（12.5%）接受单纯卡培他滨治疗4～12周期，中位治疗时长7.7周期。1名患者在永久停用卡培他滨后，接受XELOX治疗2个周期（见图1）。

图1 各患者接受不同药物治疗的持续时长Fig.1 Duration of different drug treatment in patients

截至在2014年2月28日，中位随访时长为500.5 d。17（42.5%）名患者出现病情进展，2名患者仍然在接受药物治疗。

关于疗效的分析，中位 PFS 为 290（95%CI：222～409 d）；中位 OS 为 816（95%CI：490～842）。缓解率[RR/(CR+PR)]为67.5%。疾病控制率（RR+疾病稳定）为90%。本研究采用的二线、三线治疗方案。结果表明，36.8%的采用贝伐单抗作为二线药物。以化疗+西妥昔单抗、化疗+帕尼单抗最为而二线治疗药物的患者共占42.1%（见表2）。

表2 以贝伐单抗作为一线药物的患者的二三线药物情况[n（%）]Tab.2 The second and third line regimens used for patients receiving bevacizumab as the fi rst-line treatment[n(%)]

使用XELOX+贝伐单抗患者最常见的不良反应情况见表4。

表4 常见不良反应发生率[n(%)]Tab.4 Incidence of common adverse events[n(%)]

3 讨论

本研究结果表明，130 mg/m2XELOX（贝伐单抗+奥沙利铂）联合1000 mg/m2口服卡培他滨，针对中国患者，有着较好得疗效及安全性。本研究证实该方案的国际标准用药剂量同样适用于中国患者。研究过程中，无致命不良事件发生，患者出现的所有病发证均得到很好的处理（应用辅助治疗；及时停药；减小给药剂量）。

有针对结肠癌进行的RCT表明，接受贝伐单抗及氟利嘧化疗（包括5-FU/FA；伊立替康+5-FU/IFL；5-FU/IFL+奥沙利铂；卡培他滨+奥沙利铂）作为一线化疗方案的患者，OS为16～23个月。

此前关于此治疗方案的随机研究或观察性研究多在北美或欧洲进行[11，15-16]。例如，有研究表明，XELOX+贝伐单抗治疗组患者相对于XELOX+安慰剂组的患者，有着更长的PFS及OS（中位PFS分别为9.4，7.4个月，中位OS分别为 21.6，18.8个月）[15]。这类研究的结果与本研究获得的结果基本一致。

就安全性而言，本研究的结果也与此前针对西方患者的研究基本一致[11，16-17]。值得注意的是，本研究中3/4级腹泻的发生率与恶心/呕吐的发生率为0，与此前的报道有着很大的区别（19%～21%）。笔者发现其它针对氟嘧啶化疗治疗各类亚裔癌症患者的研究同样报道了这些情况有着较低的发生率[18-19]。这一地域性差异的原因虽然不明确，但有研究推测其为东西方食谱不同，叶酸摄入量差异所导致的[20]。

大约90%的患者在因严重外周神经病变而停用奥沙利铂者，在停药20 w以后症状缓解[3]。有研究报道，对于转移性结肠癌患者，间歇性使用奥沙利铂可以降低这种神经毒性，但不会影响OS[21]。有研究报道，单纯使用卡培他滨对转移性结肠癌的拮抗作用于静脉滴注5-FU/IFL效果基本相同[22]。卡培他滨联合贝伐单抗用药的情况下，患者的RR为34%，中位PFS为10.8个月，中位OS为18个月[23]。本研究统计到的神经毒发生概率（82.5%）与此前针对西方患者的类似研究结果相似（84%～93%）[12，15]。在本研究中4名患者（10%）停用奥沙利铂后，继续服用卡培他滨和贝伐单抗，持续1～5个周期，中位周期为3.2。5名患者（12.5%）接受单纯卡培他滨治疗4～12周期，中位治疗时长7.7周期。1名患者在永久停用卡培他滨后，接受XELOX治疗2周期此后，外周神经病变症状消失，肿瘤得以较好控制。本研究表明，XELOX+贝伐单抗治疗方案治疗中国转移性结肠癌患者时，对患者存活率的提高情况，与此前针对西方患者进行的研究相同。因此，本方案可以考虑作为转移性结肠癌的备选一线治疗方案。此外，卡培他滨联合贝伐单抗显示出了较轻的毒性，使得肿瘤控制情况良好。

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XELOX plus bevacizumab as a fi rst-line for Chinese patients with metastatic colorectal cancer:a retrospective study

CAI Ji-dong,LI Wei-jun,LI Lin-hua
（Department of General Surgery,Xianju People’s Hospital in Zhejiang Province,Tianzhou 317300,China）

ObjectiveTo observe the efficacy and safety of XELOX plus bevacizumab as a first-ine treatment for Chinese patients with metastatic colorectal cancer.MethodsIn this study, we retrospectively reviewed cases in which XELOX plus bevacizumab were administered in order to evaluate its efficacy and safety in clinical practice.In total, 40 patients with mCRC who presented at Fuchu Hospital received XELOX plus bevacizumab as a first line treatment from September, 2009 to April, 2012. Eligible patients had histologically confirmed mCRC. XELOX consisted of a 2-h intravenous infusion of oxaliplatin 130 mg/m2on day 1 plus oral capecitabine 1,000 mg/m2twice daily for two weeks of athree week cycle. Overall survival (OS) and survival benefit were analyzed when patients continued with XELOX plus bevacizumab beyond disease progression.ResultsThe median progression free survival (PFS) was 290 days [95% confi-dence interval (CI): 222 409 days] and the median OS was 816 days (95% CI: 490 842 days). The response rate(RR： complete plus partial response) was 67.5%, and the disease control rate (RR plus stable disease) was 90%.ConclusionXELOX plus bevacizumab may be considered a routine first line treatment option for patients with mCRC.

XELOX regimen;bevacizumab;metastatic colorectal cancer;retrospective study

R 735．3

A

1005-1678(2014)02-0078-03

结肠癌是世界发病率第三高的癌症，每年新增一百万确诊患者[1]。在中国，该病发病率在所有癌症种类中位居第二，而且是人口死亡的第三大原因[2]。FOLFOX4双周方案是临床广泛应用的转移性结肠癌一线治疗方案，其方法是静脉持续滴注5-氟尿嘧啶/叶酸（5-FU/FA）联合奥沙利铂[3-4]。本方案中的静脉滴注FU可以用口服FU替代。卡培他滨（商品名：希罗达）作为一种口服FU，有着与静脉滴注5-FU/FA相似的疗效，同时该药是三期结肠癌的辅助治疗药物[5-7]。有研究表明，卡培他滨联合奥沙利铂，即XELOX方案（下文简称XELOX）作为一线、二线药物治疗转移性结肠癌疗效不及静脉滴注5-FU/FA[8-10]；但若再联合贝伐单抗，作为一线治疗药物，可提高转移性结肠癌化疗患者的无进展生存期（progression-free survival，PFS）20%[11]。亚洲转移性结肠癌患者对XELOX联合贝伐单抗治疗有着较好得耐受性。在本研究中，我们回顾性地分析了XELOX联合贝伐单抗在仙居县人民医院的临床应用情况，以评估其疗效和安全性。

国家自然科学基金资助项目（81071946）

蔡洎东，男，本科，主治医师，研究方向：普外科及腹腔镜在普外科方向应用，E-mail：758691571@qq.com。