乌司他丁早期干预多发伤患者全身炎症反应综合征的临床观察

张峰海+武卫+洪伟力+郑旭东

[摘要] 目的 研究早期使用乌司他丁治疗多发伤全身炎症反应综合征（SIRS）的效果。 方法 选择多发伤患者71例，分为对照组34例、观察组37例；两组均行常规对症治疗；观察组加用乌司他丁针，疗程5 d；动态观察两组入院5 d（120 h）血清炎症因子（TNF-α、IL-6、IL-8）变化及总住院时间、ICU住院时间、28 d病死率。 结果 血清炎症因子浓度观察组24 h内逐渐升高，而后逐步下降（P<0.05），对照组持续升高（P<0.05），观察组治疗后各时间段血清炎症因子值均小于对照组（P<0.05）；观察组总住院时间、ICU住院时间明显少于对照组（P<0.05）；但两组28 d病死率比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论 乌司他丁可减轻多发伤患者炎症反应，缩短总住院时间、ICU住院时间，但对其死亡率无明显影响。

[关键词] 多发伤；乌司他丁；炎症因子

[中图分类号] R459.7 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2014）24-0031-03

多发伤是指由单一致伤因素所造成的两个以上的解剖部位或脏器损伤，其中至少一处是致命伤。多发伤危重、变化快，死亡率高，多发伤早期即可出现全身炎症反应综合征（SIRS），并可进一步进展为多器官功能障碍综合征，甚至死亡[1]。本研究通过检测肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）、白细胞介素8（IL-8），观察患者平均总住院时间和平均ICU住院时间及28 d病死率，评价乌司他丁对上述炎症介质的释放的干预作用，探讨乌司他丁治疗多发伤患者的效果及可能作用机制。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用前瞻性研究方法，选择本院2011年2月～2013年1月EICU及ICU 的多发伤患者，所有入选对象应用简明损伤评分（ALS 90）进行ISS评分。入选标准：①年龄≥18岁；②至少有2个解剖部位损伤，ISS≥16；③受伤至收住ICU时间<12 h，创伤后生存时间≥120 h。排除标准：重型颅脑损伤、妊娠、肝肾衰竭、1周内接受过环氧合酶抑制剂（如阿司匹林）和免疫抑制剂治疗、既往有自身免疫性疾病、恶性肿瘤、慢性炎症等病史。纳入本研究共71例患者，其中男58例，女13例，年龄21～70岁，平均年龄（40.6±8.8）岁，ISS评分（26.9±6.5）分，致伤因素：交通伤49例，高处坠落伤14例，重物砸伤2例，机器挤压伤3例，其他3例。创伤类型：腹部伤为主22例，胸部伤15例，胸腹联合伤为主5例，骨盆、四肢多处骨折为主29例。按随机化的原则将入选患者分为常规治疗组（对照组）34例、乌司他丁组（观察组）37例，两组患者在入院时年龄、性别、ISS等方面比较差异均无统计学意义。本研究符合医学伦理学标准，经医院伦理委员会批准，所有治疗均取得患者或家属的知情同意。

1.2 治疗方法

两组均进行积极的对症处理，及循环呼吸支持、止血、输血、输液、抗感染和营养支持等。观察组在此基础上从入院后（急诊手术后）即刻加用乌司他丁针（批准文号：国药准字H19990134，规格：10万U，广东天普生化医药股份有限公司生产）20万U位溶于2 mL氯化钠注射液静脉滴注， q12 h，连用5 d（120 h）。

1.3 检测及观察指标

患者均在入院后第0、12、24、48、72、120 h 抽取静脉血，进行炎症因子（TNF-α、IL-6、IL-8）检测。检测方法为双抗体夹心酶联免疫法（ELISA），试剂盒购自深圳晶美生物工程有限公司，检测仪器采用ALISAI全自动酶标仪比色测定，标本检测由专人严格按试剂盒说明进行操作。观察并比较两组患者人院后第0、12、24、48、72、120 h TNF-α、IL-6、IL-8的血清浓度的动态变化。观察两组总住院时间和ICU住院时间及28 d病死率。

1.4 统计学处理

采用SPSS 15.0统计学软件，计数资料用相对数表示，采用χ2检验；计量资料用（x±s）表示，用方差分析和t检验进行统计分析；P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后TNF-α变化比较

两组治疗后各时间段TNF-α值比较均有显著差异（P<0.05）；对照组治疗后TNF-α值持续升高（P<0.05）；观察组治疗后TNF-α值24 h内持续升高达峰值，而后又逐渐下降，与前一时间段比较均有显著差异（P<0.05），见表1。

2.2 两组治疗前后IL-6变化比较

两组治疗后各时间段IL-6值比较均有显著差异（P<0.05）；对照组治疗后IL-6值值持续升高（P<0.05）；观察组治疗后IL-6值24 h内持续升高达峰值，而后又逐渐下降，与前一时间段比较均有显著差异（P<0.05），见表2。

2.3 两组治疗前后IL-8变化比较

两组治疗后各时间段IL-8值比较均有显著差异（P<0.05）；对照组治疗后IL-8值值持续升高（P<0.05）；观察组治疗后IL-8值24h内持续升高达峰值，而后又逐渐下降，与前一时间段比较均有显著差异（P<0.05），见表3。

2.4 两组患者平均总住院时间、平均ICU住院时间、及28 d病死率情况比较

观察组的总住院时间、ICU住院时间明显较对照组短（P<0.05）；两组28 d病死率比较差异无统计学意义（P>0.05），见表4。

3 讨论

SIRS是各种感染或非感染的因素作用于机体，引起各种炎症介质过量释放的炎症细胞过度激活而产生的一种病理生理状态，严重时可导致多器官功能障碍综合征，是创伤早期的主要反应[2]。严重创伤时，早期即发生休克及低氧血症，这些因素刺激机体炎性细胞使之过度释放各种促炎介质，巨噬细胞分泌大量TNF-α，TNF-α本身是一种致热源，可活化多种炎性细胞，具有广泛的生物效应。过量的TNF-α进入血液循环，不仅自身激活，而且可促进其他细胞因子如IL-1、IL-6等的分泌，并诱导产生一氧化氮、内皮素、氧自由基等炎症介质，引发瀑布效应，从而导致SIRS的发生，最终可发展成MODS。炎症因子TNF-α、IL-6、IL-8在此过程中起着重要的作用。在创伤患者进入SIRS早期应伴有TNF-α、IL-6、IL-8增高，而在走向康复者，其值应该逐步降低[3]。炎症因子TNF-α、IL-6、IL-8水平的测定可以反映SIRS的严重程度。研究表明，如何减少或避免多发伤早期SIRS是有效提高创伤治疗效果的关键因素之一[4]。endprint

乌司他丁是由肝脏分泌的一种具有广谱蛋白酶，能够抑制多种蛋白、糖和脂类水解酶的活性，属于人体内源性抑炎物质，具有稳定细胞膜、抑制炎症递质释放、改善微循环衰竭状态，能够抑制多种蛋白酶及磷脂酶A2、纤溶酶等多种酶活性，并对缺血-再灌注损伤有保护作用[5]。大量临床和实验资料已证实，乌司他丁可改善微循环和组织灌注，减轻创伤、休克以及重要脏器功能的损伤[6，7]，对严重创伤患者的肝、肾、心、肺等重要脏器具有保护作用[8，9]。乌司他丁能有效调控SIRS患者TNF-α、IL-6、IL-8水平，从而在调控机体炎症反应过程中较早地阻断SIRS向多器官功能障碍综合征（MODS）的发展[10-13]。

本研究显示，多发伤患者常规治疗组TNF-α、IL-6、IL-8在各个时段持续升高，说明TNF-α、IL-6、IL-8参与了多发伤的免疫应答。多发伤早期由于应激、缺血、缺氧等因素的存在，刺激炎症细胞释放TNF-α、IL-6、IL-8等炎症因子，此后由于炎症因子间的相互作用，继续诱导炎症因子的瀑布样释放。观察组治疗后各时间段TNF-α、IL-6、IL-8均小于对照组（P<0.05）；观察组24 h内持续升高，而后逐步下降（P<0.05）；对照组TNF-α、IL-6、IL-8各时段持续升高（P<0.05），说明早期使用乌司他丁可以较早阻断或者减轻多发伤患者的SIRS。乌司他丁除了具有抑制蛋白酶的活性外，还可以通过多种机制减轻全身的炎症反应，阻止炎症的发展[14]。乌司他汀除抑制多种水解酶的活性外还参与抗炎过程外还有增强机体免疫力、改善微循环等作用[15]。乌司他汀可稳定细胞结构、稳定蛋白，对保护脏器功能有较好的作用，可以更好地降低脏器功能衰竭的概率[16]。乌司他丁作为一种高效广谱的胰蛋白酶抑制剂和膜稳定剂，通过阻断蛋白酶所介导的中性粒细胞的聚集，稳定溶酶体膜，抑制中性粒细胞溶酶体酶活性和吞噬作用，从而减轻炎性递质与氧自由基的释放，有效制约酶、细胞因子级联反应所形成的过度炎症反应。本研究显示观察组的总住院时间、ICU住院时间明显较对照组短（P<0.05）；两组28 d病死率比较差异无统计学意义（P>0.05），这可能与乌司他丁能减轻多发伤患者炎症反应有关，其确切机制有待进一步探讨。

[参考文献]

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[3] 王和贤，杨军，姜波健. 严重多发伤患者血清TNF-α、IL-6、IL-8的变化及意义[J]. 重庆医学，2004，33（8）：1198-1199.

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[7] 吴静，汪剑威，胡森. 乌司他丁治疗全身炎症反应综合征和多器官功能障碍综合征的研究进展[J]. 中华老年多器官疾病杂志，2008，7（3）：245-247.

[8] 蒲栋，丁建英，董菱，等. 乌司他丁对创伤失血性休克患者肾功能的影响[J]. 中国现代药物应用，2010，4（21）：112-113.

[9] 钱柯布，郑志群，陆骏灏，等. 乌司他丁辅助治疗肺挫伤致急性呼吸窘迫综合征的临床疗效观察[J]. 中国危重病急救医学，2009，21（7）：444-445.

[10] 张勇，尧冬梅. 观察乌司他丁治疗严重多发伤的疗效[J]. 临床医学，2009，29（6）：25-26.

[11] 陈宁波，曾杰，李艳，等. 应用乌司他丁治疗严重多发伤血清IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α的表达及临床意义[J]. 四川医学，2013，34（1）：1-4.

[12] 王辉，韩芳. 乌司他丁对多发伤患者炎症反应的抑制作用[J]. 中国临床药理学杂志，2013，29（7）：498-500.

[13] 谢红，张雅卫. 乌司他丁对多发伤病人治疗效果观察[J]. 西南军医，2012，14（1）：17-18.

[14] Xu CE，Zhang MY，zou CW，et al. Evaluation of the pharmacological function of ulinastatin in experimental animals[J]. Molecules，2012，17（8）：9070-9080.

[15] 应央伙. 乌司他汀对肠手术创伤后肠黏膜屏障功能的影响分析[J]. 中国现代医生，2011，49（21）：34-36.

[16] 汪艳，夏森林，邱晔，等. 乌司他汀联合甲基泼尼松龙治疗百草枯中毒的临床疗效及对MMP-9的影响[J]. 中国现代医生，2013，51（7）：65-67.

（收稿日期：2014-02-26）endprint

乌司他丁是由肝脏分泌的一种具有广谱蛋白酶，能够抑制多种蛋白、糖和脂类水解酶的活性，属于人体内源性抑炎物质，具有稳定细胞膜、抑制炎症递质释放、改善微循环衰竭状态，能够抑制多种蛋白酶及磷脂酶A2、纤溶酶等多种酶活性，并对缺血-再灌注损伤有保护作用[5]。大量临床和实验资料已证实，乌司他丁可改善微循环和组织灌注，减轻创伤、休克以及重要脏器功能的损伤[6，7]，对严重创伤患者的肝、肾、心、肺等重要脏器具有保护作用[8，9]。乌司他丁能有效调控SIRS患者TNF-α、IL-6、IL-8水平，从而在调控机体炎症反应过程中较早地阻断SIRS向多器官功能障碍综合征（MODS）的发展[10-13]。

本研究显示，多发伤患者常规治疗组TNF-α、IL-6、IL-8在各个时段持续升高，说明TNF-α、IL-6、IL-8参与了多发伤的免疫应答。多发伤早期由于应激、缺血、缺氧等因素的存在，刺激炎症细胞释放TNF-α、IL-6、IL-8等炎症因子，此后由于炎症因子间的相互作用，继续诱导炎症因子的瀑布样释放。观察组治疗后各时间段TNF-α、IL-6、IL-8均小于对照组（P<0.05）；观察组24 h内持续升高，而后逐步下降（P<0.05）；对照组TNF-α、IL-6、IL-8各时段持续升高（P<0.05），说明早期使用乌司他丁可以较早阻断或者减轻多发伤患者的SIRS。乌司他丁除了具有抑制蛋白酶的活性外，还可以通过多种机制减轻全身的炎症反应，阻止炎症的发展[14]。乌司他汀除抑制多种水解酶的活性外还参与抗炎过程外还有增强机体免疫力、改善微循环等作用[15]。乌司他汀可稳定细胞结构、稳定蛋白，对保护脏器功能有较好的作用，可以更好地降低脏器功能衰竭的概率[16]。乌司他丁作为一种高效广谱的胰蛋白酶抑制剂和膜稳定剂，通过阻断蛋白酶所介导的中性粒细胞的聚集，稳定溶酶体膜，抑制中性粒细胞溶酶体酶活性和吞噬作用，从而减轻炎性递质与氧自由基的释放，有效制约酶、细胞因子级联反应所形成的过度炎症反应。本研究显示观察组的总住院时间、ICU住院时间明显较对照组短（P<0.05）；两组28 d病死率比较差异无统计学意义（P>0.05），这可能与乌司他丁能减轻多发伤患者炎症反应有关，其确切机制有待进一步探讨。

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乌司他丁是由肝脏分泌的一种具有广谱蛋白酶，能够抑制多种蛋白、糖和脂类水解酶的活性，属于人体内源性抑炎物质，具有稳定细胞膜、抑制炎症递质释放、改善微循环衰竭状态，能够抑制多种蛋白酶及磷脂酶A2、纤溶酶等多种酶活性，并对缺血-再灌注损伤有保护作用[5]。大量临床和实验资料已证实，乌司他丁可改善微循环和组织灌注，减轻创伤、休克以及重要脏器功能的损伤[6，7]，对严重创伤患者的肝、肾、心、肺等重要脏器具有保护作用[8，9]。乌司他丁能有效调控SIRS患者TNF-α、IL-6、IL-8水平，从而在调控机体炎症反应过程中较早地阻断SIRS向多器官功能障碍综合征（MODS）的发展[10-13]。

本研究显示，多发伤患者常规治疗组TNF-α、IL-6、IL-8在各个时段持续升高，说明TNF-α、IL-6、IL-8参与了多发伤的免疫应答。多发伤早期由于应激、缺血、缺氧等因素的存在，刺激炎症细胞释放TNF-α、IL-6、IL-8等炎症因子，此后由于炎症因子间的相互作用，继续诱导炎症因子的瀑布样释放。观察组治疗后各时间段TNF-α、IL-6、IL-8均小于对照组（P<0.05）；观察组24 h内持续升高，而后逐步下降（P<0.05）；对照组TNF-α、IL-6、IL-8各时段持续升高（P<0.05），说明早期使用乌司他丁可以较早阻断或者减轻多发伤患者的SIRS。乌司他丁除了具有抑制蛋白酶的活性外，还可以通过多种机制减轻全身的炎症反应，阻止炎症的发展[14]。乌司他汀除抑制多种水解酶的活性外还参与抗炎过程外还有增强机体免疫力、改善微循环等作用[15]。乌司他汀可稳定细胞结构、稳定蛋白，对保护脏器功能有较好的作用，可以更好地降低脏器功能衰竭的概率[16]。乌司他丁作为一种高效广谱的胰蛋白酶抑制剂和膜稳定剂，通过阻断蛋白酶所介导的中性粒细胞的聚集，稳定溶酶体膜，抑制中性粒细胞溶酶体酶活性和吞噬作用，从而减轻炎性递质与氧自由基的释放，有效制约酶、细胞因子级联反应所形成的过度炎症反应。本研究显示观察组的总住院时间、ICU住院时间明显较对照组短（P<0.05）；两组28 d病死率比较差异无统计学意义（P>0.05），这可能与乌司他丁能减轻多发伤患者炎症反应有关，其确切机制有待进一步探讨。

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